Hola. Mi nombre es Pere Domingo y trabajo en enfermedades infecciosas en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, donde debo gestionar al COVID, esta pandemia que nos afecta desde hace nueve meses, que afecta a más de 190 paÃses, 56 millones de afectados, más de un millón 300.000 muertos y que nos ocupa y preocupa. Estos son mis potenciales conflictos de interés y la charla que se me ha encargado es sobre tratamiento antiviral en el contexto de la COVID-19, y por lo tanto la dividiré en dos partes. Primero, ¿qué fundamentos patogénicos proporcionan racionalidad a un tratamiento antiviral? Sobre todo enfocando al virus y a la interacción que establece con el huésped, que es lo que explica la patogenia de la enfermedad y, ¿qué fármacos antivirales se han utilizado? El tratamiento holÃstico del COVID-19 incluye también inmunomoduladores desde mi punto de vista, y tratamiento anticoagulante, por supuesto, pero estos serán motivos de discusión en otros capÃtulos. En el contexto de el COVID-19 se producen dos eventos muy precoces que nos permiten explicar su patogenia. Por un lado, sabemos de que cuando un virus infecta las células, se produce una cascada de señales intracelulares, desencadenadas por los sensores de las células, a unos patrones moleculares asociados a patógenos, que lo que hacen básicamente es secretar la primera lÃnea de defensa antiviral, que son los interferones de tipo 1, pero también citoquinas y quimioquinas. Este conjunto de cosas va a conseguir controlar la replicación viral y, en su caso, eliminarla. Para disminuir toda esta respuesta antiinflamatoria inicial, va a intervenir las células de la inmunidad adaptativa, que van a actuar como frenos de esta acción inflamatoria. En el caso de SARS-CoV-2, del COVID-19, esto no se produce. ¿Por qué? Porque existe por diversos mecanismos, los sensores calculan mal y se produce una respuesta tardÃa o inexistente de interferón. Sà se produce una respuesta de citoquinas. Esta no respuesta de interferón va a permitir que el virus se replique de manera libre. Por lo tanto, causará dará lugar a la aparición de más patrones moleculares, sucede algo patógeno y también de patrones moleculares asociados al daño celular infligido por el propio virus. Lo cual va a hacer que se produzca un aflujo de citoquinas y quimiocinas y de células proinflamatorias hacia el lugar de la invasión viral. En este caso, la inmunidad adaptativa no va a llegar a tiempo a impedir que toda esta hiperrespuesta o esta respuesta exuberante inflamatoria cause daño orgánico terminal, o sea, daño inmunomediado. Y eso es lo que vemos aquÃ. OlvÃdense todas las lÃneas de colores, fÃjense solo en la lÃnea azul. Y, ¿qué nos dice esta lÃnea azul que representa la replicación viral? Que el virus se replica cuando el paciente está asintomático, Durante una semana está asintomático y el virus se estará replicando. Y de hecho, el punto álgido de la replicación viral coincide con la aparición de sÃntomas. Y esto nos dice dos cosas. Una, que cuando intervengamos con antivirales ya estamos haciéndolo tarde. Y dos, que estando asintomático el paciente replica y sabemos que es contagioso. ¿Por qué sucede esto? Porque no hay la respuesta a interferón, que es la que causa todo el cuadro pseudogripal, clÃnicamente caracterÃstico de las infecciones virales. El segundo gran acontecimiento que se produce precozmente es la implicación de ACE2. Saben de que el virus penetra en las células a través de la interacción de su "spike" con el receptor transmembrana ACE2. Pero el receptor transmembrana ACE2 forma parte de un eje no canónico del sistema renina-angiotensina-aldosterona, particularmente activo en el pulmón. Y este eje no canónico que está formado por el receptor angiotensina 1-7, y este receptor verde aquà es el receptor MasR, tiene una acción de balancear las acciones del eje canónico formado por angiotensina II y el receptor AT_1. Y este balanceo consiste básicamente en una acción antiinflamatoria, una acción antioxidante, acción antitrombótica y acción vasodilatadora. El hecho de que el virus arrastre al receptor al interior de la célula y lo haga desaparecer de la membrana, hace que todo este eje disminuya en función. Me gusta imaginar la patogénesis del COVID-19 como cuatro cÃrculos viciosos que ocurren de manera simultánea o concatenadas. Los dos primeros ya los hemos visto, la replicación viral no controlada y esta regulación a la baja del eje no canónico ACE2 - angiotensina 1-7, receptor MasR. Existen dos cÃrculos más. Uno es la hiperrespuesta inflamatoria en respuesta a estos patrones moleculares generados por la apoptosis o por la piroptosis de las células alveolares y de las células endoteliales. Y, finalmente, y también como consecuencia de la afectación de las células endoteliales de los vasos pulmonares, va a producirse un estado protrombótico, juntamente con el proinflamatorio e influenciándose mutuamente. En conjunto, de los cuatro cÃrculos, van a dar lugar como evento final a un daño alveolar difuso que puede desembocar en un sÃndrome de distrés respiratorio del adulto y eventualmente en un fracaso multiorgánico. Esta patogénesis podrÃa también dibujarse como un árbol, un árbol cuyas raÃces son el virus y sus mecanismos de evasión y la regulación a la baja del eje no canónico ACE2, angiotensina 1-7, receptor MasR. El tronco y las ramas serÃan la hipersecreción de citoquinas y quimiocinas y los fenómenos protrombóticos representados aquà por el dÃmero-D, y las hojas serÃan los daños orgánicos terminales. Es obvio que para tratar las raÃces necesitarÃamos antivirales, quizá interferón o también una molécula que existe que es la ACE2 recombinante humana. Para intentar modular o tratar el tronco y las ramas necesitarÃamos fármacos inmunomoduladores. Y para tratar el daño orgánico terminal, necesitarÃamos un tratamiento de soporte eficaz. ¿Qué tenemos en cuanto a fármacos antivirales en el contexto de la COVID? Lo primero que tenemos que ver es cuál es el ciclo viral del SARS-CoV-2. Como bien saben, SARS-CoV-2 a través de "spike", interaccionará con el receptor ACE2 y esta interacción es susceptible de ser inhibida por un fármaco que se denomina albidor o también menos conocido como umifenovir. Pero esta interacción necesita de una proteasa endógena denominada TMPRSS2, una proteasa del huésped transmembrana que es susceptible de ser inhibida por camostat o por nafamostat. Existe otro fármaco que ha sido muy popular en las primeras etapas de la epidemia, la hidroxicloroquina o la cloroquina, que pueden también implicarse en el fenómeno de la entrada viral y van a causar cambios en el pH dentro de las vesÃculas del retÃculo endoplásmico, donde se replica el virus, van a aumentar el pH de estas vesÃculas y el virus necesita un pH ácido, por lo tanto dificultarán la replicación viral. Si todos estas intervenciones no se producen, se libera el ARN monocatenario que va a sufrir un fenómeno de traslación en dos polipéptidos grandes que necesitan ser cortados por un fenómeno de proteólisis por una proteasa, y esta proteasa es susceptible de ser inhibida por danuravir o por lopinavir, los viejos fármacos antirretrovirales. El efecto de la proteasa va a dar lugar a proteÃnas no estructurales que van a sintetizar el ARN monocatenario propio de los beta coronavirus, a través de la acción de una polimerasa ARN dependiente, y esta polimerasa es susceptible de ser inhibida por ribavirina, remdesivir o favipiravir. De este conjunto de elementos va a surgir un proceso de ensamblaje cerca de la superficie de la célula que va a abandonar por un fenómeno de exocitosis. Hemos visto que las raÃces las podÃamos tratar con interferón. Tenemos poca evidencia del interferón utilizado por vÃa subcutánea o por vÃa endovenosa. Y la evidencia, en cualquier caso, ha sido no muy prometedora. Pero recientemente tenemos evidencia de interferón beta-1a nebulizado, en un ensayo de fase II, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se administraba a estas dosis que ven aquÃ, seis millones durante 14 dÃas, valorando como un "endpoint" primario de eficacia, un cambio en la escala ordinal de la OMS. Los pacientes estaban bien, pero necesitaban oxÃgeno unas tres cuartas partes de ellos y, en este estudio que no estaba dimensionado para para obtener un registro, tenÃa sólo 50 pacientes por rama, la rama de intervención con interferón beta mejora más que la tratada o la de la rama control. Como eran pacientes que estaban relativamente bien, mueren muy pocos, tres en la rama placebo, ninguno en la rama de interferón. Lopinavir potenciado con ritonavir, que inhibe CYP3A4 y por tanto incrementa los niveles plasmáticos de lopinavir, se ha utilizado en el contexto de COVID-19. Hay varios ensayos clÃnicos randomizados en la literatura y aquà solo expongo el más importante numéricamente que es el RECOVERY, que es una plataforma de ensayos clÃnicos y, en este caso, de forma randomizada y abierta, compararon un número muy importante de pacientes que se randomizaron a lopinavir versus la rama control con más de 3.400 pacientes. El "endpoint" primario de eficacia es la mortalidad a los 28 dÃas, como ven aquà en esta curva de supervivencia actuarial, sin diferencias significativas entre la rama de intervención y la rama de control. Cuando lo analizaron por subgrupos de edad, sexo, etnia, dÃas desde el inicio de los sÃntomas, soporte respiratorio en el momento de la randomización, tampoco pudieron demostrar que hubiera algún subgrupo de pacientes en que la intervención fuera exitosa. Si un fármaco ha sido muy popular en los primeros dÃas de la epidemia, ha sido sin duda, hidroxicloroquina. A raÃz de datos del grupo de Didier Raoult en Marsella, que demostraban disminución de carga viral nasal con el tratamiento con hidroxicloroquina. En múltiples estudios no randomizados, estudios observacionales o en ensayos clÃnicos randomizados, cloroquina o hidroxicloroquina solas, no demuestran que tengan un beneficio clÃnico medible en la atención de los pacientes con COVID-19. Cuando además se combina hidroxicloroquina con azitromicina, no solo no hay beneficios, sino que parece desviarse hacia que los pacientes mueren más, concretamente mueren un 27 por ciento más. Y esto se ha explicado porque ambos fármacos impactan sobre el alargamiento de qtc, y por lo tanto son capaces de provocar arritmias ventriculares malignas. En el ensayo RECOVERY, con la misma metodologÃa que hemos visto para el lopinavir, ritonavir y con el mismo "endpoint", muerte a los 28 dÃas, se comparó una rama de intervención con hidroxicloroquina, 1.560 pacientes con el doble de pacientes en tratamiento habitual, sin diferencias en la mortalidad a los 28 dÃas, como pueden ver en esta curva de supervivencia actuarial. Tampoco demostraron algún subgrupo que se beneficiara de la intervención con hidroxicloroquina. De hecho, los pacientes que en el momento de randomización no estaban en ventilación mecánica, progresaron de forma significativamente mayor hacia ventilación mecánica o muerte, aquellos tratados con hidroxicloroquina. Y si hay un fármaco que ha sido muy publicitado en el contexto de la COVID-19 ha sido remdesivir. El primer ensayo en remdesivir fue un ensayo efectuado en China en el que se comparaba remdesivir con placebo, ensayo doble ciego controlado con placebo, y que la variable principal de eficacia era la mejorÃa clÃnica el dÃa 28 en la escala ordinal. Se incluyeron pacientes con PCR positiva de 12 dÃas o menos y que tuvieron una saturación de oxÃgeno por debajo del 94 por ciento. Si se fijan la variable principal de eficacia, no hay diferencias. Este ensayo, el DSMB lo interrumpió de forma precoz por no hallarse evidencias de eficacia con remdesivir. Y si uno se fija en la mortalidad, tampoco hay diferencias en cuanto a la mortalidad a los 28 dÃas entre el grupo de remdesivir y el grupo de placebo. Existen diversos análisis por subgrupos, tampoco sin diferencias significativas. Un segundo ensayo ha comparado remdesivir diez dÃas versus cinco o versus "standard of care", ensayo randomizado, abierto, en pacientes con neumonÃa moderada. La variable principal de eficacia, el estado clÃnico en el dÃa 11, en esta escala ordinal de la OMS. Si nos fijamos solo en mortalidad, vemos que la mortalidad fue muy reducida en todos las ramas del ensayo porque eran pacientes con neumonÃa moderada. El análisis principal de eficacia, ¿cómo estaban en la escala ordinal los pacientes en el dÃa 11? Parece que hay más pacientes, mayores probabilidades de que el paciente que recibió cinco dÃas de remdesivir tuviera mejor estado clÃnico a los 5 dÃas. Pero los mismos autores en la discusión de este trabajo dicen que la significación clÃnica de este hallazgo es como mÃnimo dudosa. Un ensayo clÃnico randomizado, doble ciego, controlado con placebos, realizado por el National Institutes of Health, se comparó remdesivir con placebo endovenoso, dosis de carga de 200 miligramos, seguido por 100 miligramos durante diez dÃas. La variable principal de eficacia es el tiempo hasta la recuperación, entendiendo como recuperación alta hospitalaria o que el paciente siguiera en la hospitalización por otros motivos, como por ejemplo una infección nosocomial. En el análisis global, parece que remdesivir alcanza, como se ve en esta curva de supervivencia actuarial, este "endpoint" de eficacia, más frecuentemente que placebo, con diferencias estadÃsticamente significativas. Y si nos vamos al detalle, vemos que en realidad la mediana de tiempo de recuperación en los pacientes con remdesivir es diez dÃas, en los de placebo 15 dÃas, o sea que representa una ganancia de 5 dÃas. Si nos vamos a la mortalidad a 29 dÃas, 11 para remdesivir, 15 para placebo. Y cuando se analizan subgrupos predefinidos en el ensayo, vemos de que los pacientes que no necesitaban oxÃgeno suplementario o aquellos que necesitaban oxÃgeno a no dosis altas, tenÃan beneficio de recibir remdesivir. Pero cuando habÃa alto flujo de oxÃgeno, ventilación no invasiva, ventilación invasiva o ECMO, no habÃa ningún beneficio en recibir remdesivir. Como lo hemos visto en todos estos ensayos, la mortalidad, en ningún ensayo hay diferencias con el grupo placebo. Los ensayos son heterogéneos y son difÃciles de analizar, por tanto, en conjunto. Quizá uno de los puntos clave en todos estos ensayos es que el tratamiento con remdesivir es a los nueve dÃas del inicio de los sÃntomas. Y quizá esto es mucho tiempo para una enfermedad como es COVID-19. La variable principal de análisis, en algún estudio, en el estudio de cinco versus diez dÃas, cambió durante el ensayo y esto hace difÃcil valorarlo, y esta variable principal de análisis es una variación en una escala ordinal. Y esto también es muy difÃcil de analizar y su significado clÃnico, como reconocieron los propios autores, a veces es difÃcil de precisar. En cualquier caso, hay una serie de cuestiones no resueltas, como son ¿Cuál es la población del tratamiento óptimo? ¿Cuál es la duración óptima? Los efectos sobre variables secundarias cuando se ha administrado dexametasona, ¿qué impacto tiene eso? Y en resumidas cuentas, yo creo que la pregunta clave es si realmente remdesivir ofrece un beneficio incremental sobre el "standard of care" o sobre la administración de dexametasona. La Sociedad Americana de QuÃmica ha identificado más de 3000 candidatos con actividad potencial contra coronavirus y algunos de ellos han sido objeto de ensayos, pero las evidencias o son negativas, o son poco concluyentes y eso incluye a favipiravir, interferón kappa, interferón beta administrada por vÃa subcutánea o endovenosa en combinación con lopinavir, ribavirina, nafamostat y albidor o umifenovir. Hay un solo paciente tratado con ACE2 recombinante humana, que tiene mucho sentido en el contexto del COVID, y como he dicho antes, un ensayo que se está desarrollando en Austria, Alemania y Dinamarca. En resumen, yo creo que lo que tiene sentido en el contexto de la COVID-19, dado su patogenia, es un tratamiento combinado, en el cual hasta el momento los antivirales han demostrado como mucho tasas de eficacia modestas y, por lo tanto, en este momento debemos decir de que el tratamiento de soporte, con énfasis en una ventilación muy cuidadosa, sigue siendo el estándar de tratamiento. Por lo tanto, no tenemos un tratamiento basado en la evidencia en lo que respecta a los antivirales para COVID-19 en el momento presente. Déjenme terminar citando a un premio Nobel de Medicina, el belga, Christian de Duve, que decÃa algo que me parece que el COVID-19 ha puesto perfectamente de manifiesto que a pesar de todos los avances en medicina, las epidemias mortales son ahora más amenazadoras que nunca. Muchas gracias por la atención y quiero también aprovechar el momento para dar las gracias a todos aquellos y aquellas que están luchando activamente contra esta pandemia. Gracias por la atención.
