[MÚSICA] [MÚSICA] Buenos dÃas. Mi nombre es Pedro Puerta, que soy médico del servicio de infecciosas de la Universitat de Barcelona. Y voy a presentar esta sesión sobre otras medidas terapéuticas y fármacos en estudios de investigación para la Covid 19. Este es el inicio de la presentación. Voy a hacer una muy breve introducción. Después hablaré principalmente del plasma convaleciente, después hablaré de anticuerpos monoclonales y otras terapias. Y finalmente acabaré con unas consideraciones prácticas. A modo de muy breve introducción, únicamente decir que desde que empezó la pandemia de la Covid 19, hemos vivido una abrumadora cantidad de información sobre publicaciones médicas. De hecho, desde que empezó la pandemia, se han publicado casi 80.000 publicaciones en PubMed en esos solo 11 meses. Y con eso quiero decir que no voy a ser capaz, obviamente, de explicar todos los fármacos que están en estudio de investigación ahora mismo, y que hay muchas cosas de las que son nuevas en este momento que quizás dejen de ser nuevas en unos meses. Y simplemente también, de forma muy breve, seguro que todos conocéis esta gráfica en la que intenta un poco diferenciar un par de fases diferentes en la infección por coronavirus. La primera fase más viral, la segunda fase más inflamatoria. Y aunque no voy a entrar mucho en detalles, simplemente querÃa recalcar que probablemente la eficacia de los antivirales está muy limitada a esta primera fase, donde hay una replicación viral activa, y que seguramente los antiinflamatorios y se tendrÃan que dar a menos a partir de unos dÃas en aquellos pacientes que tienen marcadores, análisis de inflamación. En cuanto a plasma convaleciente, básicamente decir esto, que es plasma que se obtiene de pacientes que you han pasado la enfermedad. Se recomienda que a menos hayan pasado 10 o 14 dÃas desde que la pasaron y que obviamente estén asintomáticos. Se les extrae sangre, se centrifuga. Y en el plasma que se obtiene, pues aquà podemos encontrar los anticuerpos contra el virus, que es lo que más me interesa, pero también otros factores como citoquinas inflamatorias o factores de coagulación. Este plasma convaleciente está escrito que tiene efecto antiviral, principalmente por los anticuerpos neutralizantes contra diferentes proteÃnas de la superficie del virus. Y también los anticuerpos no neutralizantes podrÃan tener un papel en la inhibición del virus. Además, se ha especulado mucho que puede tener un efecto inmunomodulador, y eso se debe al efecto sobre diversas citoquinas inflamatorias, sobre el complemento, sobre los autoanticuerpos y también sobre ciertas vÃas de la inmunidad innata. Y además, tiene una ventaja respecto a otros inmunomoduladores, como podrÃan ser los corticoides. Y es que, en este caso, al tener efecto antiviral per se, no tiene riesgo de prolongar la viremia. you ha habido un metanálisis de la Cochcrane publicado recientemente en el que analizaban 20.000 pacientes que habÃan recibido plasma convaleciente en diferentes estudios, y se estimaba que el número de, la tasa de reacciones adversas era inferior al uno por ciento, con lo cual parece un fármaco relativamente seguro, una terapia. A dÃa de hoy se han publicado cuatro grandes trials sobre plasma convaleciente, que aquà están ordenados you por orden cronológico. El primero de ellos es un trial que de hecho no está publicado en ninguna revista, sino que está en el repositorio del Meta Archive. Es un trial que se llevó a cabo en los paÃses bajos. Y en este trial llegaron a reclutar a 86 pacientes, la mitad recibieron plasma convaleciente. Y la mediana de dÃas de sÃntomas era de 10 dÃas, era relativamente prolongada. Y lo importante de ese estudio es que en el momento de la randomización de los pacientes, miraron cuántos tenÃan anticuerpos, y hasta el 80 por ciento de los pacientes que se incluÃan en el estudio, you tenÃan anticuerpos neutralizantes en el momento de la inclusión. Con lo cual, este hecho unido al hecho de que en aquel momento vieron que no habÃa diferencias en mortalidad entre ambas ramas, llevó a los autores a decidir para el estudio precozmente, porque dijeron, pensaron que no tenÃa sentido quizás continuar con el estudio con este diseño. De hecho, si os fijáis, este es un porcentaje de pacientes que tienen anticuerpos y los tÃtulos de anticuerpos que tenÃan entre donantes y pacientes. Y si bien en la figura en la zona de en medio es una que aquellos pacientes que se seleccionaron para donar el plasma, tenÃan tÃtulos algo más altos, vemos que, por ejemplo, entre lo que eran los pacientes en sà y los donantes, no habÃa grandes diferencias en los tÃtulos de anticuerpos. El siguiente trial es este trial publicado en el JAMA, es un trial chino. En este caso reclutaron 103 pacientes, la mitad recibieron plasma. Y veremos, después hablaré un poco de ese subgrupo que define un iniciamiento de neumonÃa grave, que tiene una saturación por debajo del 93 por ciento o una PAFI menor de 300. La cosa quizá más llamativa de este estudio es que la mediana de dÃas de sÃntomas en el momento de la randomización de la de 30 dÃas, que parece muchÃsimo. Y en este estudio tienen una limitante claro, que es que no se medÃan los anticuerpos neutralizantes en los donantes, aunque sà medÃan anticuerpos totales. Y no se medÃan anticuerpos de ningún tipo en los receptores. Este estudio también se detuvo precozmente, pero en este caso por falta de casos en aquel momento en China. Y aquà podemos ver los resultados principales. Si bien en la gráfica de la izquierda vemos que en el global de pacientes no hay una diferencia estadÃstica ni significativa en la mejorÃa clÃnica que era la outcome primario de este estudio. Vemos que en este subgrupo de pacientes con neumonÃa grave, de hecho, los pacientes que recibÃan plasma convaleciente, tenÃan mejor tasa de mejorÃa clÃnica de 28 dÃas. Y de hecho, una cosa que quizá es llamativa, teniendo en cuenta la larga mediana de dÃas de sÃntomas hasta la culminación, es que el plasma también se asoció a una negavitazción mayor de la carga viral en la PCR respecto al standard of care. El siguiente trial es el trial de la India, el PLACID trial, que está publicado en el British Medical Journal. En este caso todos los pacientes tenÃan neumonÃa grave, con una PAFI de 200 o 300 y una saturación menos de 93. En este estudio sà se analizaron los anticuerpos neutralizantes tanto en donantes como en receptores. Incluyeron hasta 460 pacientes, la mitad recibÃan plasma. Y uno de los limitantes más claros de este estudio, es que la mediana de anticuerpos en los donantes era muy baja, era de solo 1, 40. Una vez más, dÃas de sÃntomas prácticamente prolongados, 8 dÃas desde el inicio de los sÃntomas. Y en este estudio, lo que miraban como outcome primario era la progresión a enfermedad muy grave, definida por una PAFI menos de 100, o la muerte a 28 dÃas. Y en cuanto a los resultados, aquà podemos ver que no hubo diferencias ni en el outcome primario combinado ni en la mortalidad en sÃ. Pero, una vez más, sà hubo una cierta mejorÃa de 10 puntos porcentuales en la resolución de la disnea, y también hubo mayor negativización de la viremia en los pacientes que recibÃan plasma convaleciente. Por otra parte, los autores miraron si habÃa cambios en el soporte ventilatorio, y nos los hubo. Y tampoco hubo cambios en la evolución de los parámetros inflamatorios que veis en esta figura de la derecha. Con lo cual los autores concluyen que, si bien parece claro que el plasma tiene un efecto antiviral, este efecto antiviral no tuvo una relevancia importante en la mortalidad de los pacientes. Y por otra parte, este teórico efecto inmunomodulador tampoco quedó reflejado en este estudio, donde la ferritina, la PCR y estos valores no cambiaban entre una rama de estudio y el otro. Pero esta es una de las grandes limitantes de este estudio, y es que miraban en el plasma convaleciente que se dio a los participantes. Y de hecho, el 30 por ciento de este plasma convaleciente no tenÃa anticuerpos neutralizantes detectables en ese momento, y la mayorÃa de los que tenÃa, de hecho tenÃa tÃtulos bajos de menores o iguales a 1, 80. Y en cambio, el 83 por ciento de los participantes you tenÃa anticuerpos neutralizantes en el momento de la inclusión. Y si miras esta figura de aquà abajo, esto es la evolución de los niveles de anticuerpos neutralizantes según los dÃas. Y vemos que entre recibir plasma convaleciente o no hacer nada, o standard of care, de hecho no habÃa diferencias en el número de anticuerpos neutralizantes a estos dÃas de evolución. Y por último, este es el último trial publicado, es un trial que se ha llevado a cabo en Argentina, una vez más, son pacientes con neumonÃa grave. En este caso, de hecho, sà se infundió siempre el plasma con tÃtulos de anticuerpos elevados, más de 1, 400. Y sà se hizo análisis de anticuerpos en todos los pacientes, reclutaron un número alto de pacientes, 330, en una ratio de 2, 1 a favor del plasma. Una vez más, dÃas y medias de sÃntomas desde inicio de la clÃnica, 8 dÃas. Y en este caso, el outcome primario del estado clÃnico a los 30 dÃas. Y aquà vemos los resultados. Si os fijáis en las figuras, no hubo diferencias en la mejorÃa clÃnica entre la rama del plasma y la del standard of care, y tampoco hubo diferencias entre el tiempo estándar de la recuperación o la mortalidad de los pacientes. Y de hecho, uno de los limitantes quizás es que, una vez más, cuando analizaban los pacientes que iban a recibir el plasma, pues más de la mitad de ellos you tenÃa anticuerpos en el monto de la randomización, si bien los tÃtulos no eran excesivamente elevedaos. Y si ven este caso, los tÃtulos de anticuerpos neutralizantes en el plasma que se infundió eran muy elevados, los tÃtulos totales eran de unos 3200 y los neutralizantes unos 300, pues aún asà no hubo diferencias en tÃtulos de anticuerpos a 7 y a 14 dÃas entre los que recibÃan standard of care o plasma, y hubo una mÃnima diferencia a dos dÃas. En base a estos resultados de los trials, la verdad es que parece que la indicación del plasma pues no queda clara, no hay muchos datos a su favor. Pero aún asÃ, manejando otros trials quizás aún pueda haber esperanza. Este es un estudio que se llevó a cabo en diversos centros de Estados Unidos. Básicamente analizaban 310 pacientes con coronavirus severo o crÃtico. Y si os fijáis, en el grupo global, de hecho, no habÃa diferencias significativas, aunque habÃa una tendencia clara a menor mortalidad en la rama del plasma. Pues si os fijáis aquà entre el B y el C, esto es lo más interesante quizás de este estudio, cuando dividÃan a los pacientes en menos de 72 horas desde inicio de sÃntomas, o más de 72 horas, las curvas del Kaplan Meier cambiaban radicalmente y, de hecho, en el subgrupo de pacientes que recibÃa el plasma convaleciente en los primeros tres dÃas, y a que además recibÃa los anticuerpos, hubo un descenso claro en la mortalidad que, de hecho, era bajÃsima, del 1,2%. Este es otro trial, de hecho, que es un estudio aleatorizado, doble ciego, pero que aún no está publicado en una revista, que está en el repositorio del medRXiv, y es un enfoque totalmente diferente, muy interesante, son pacientes, años, más de 75 años, o que tienen de 75 a 74 y que además tienen alguna comorbilidad. Son pacientes que de entrada quizás tienen riesgo de ir mal. Entonces el enfoque del estudio es captar los pacientes en forma muy precoz y, de hecho, un criterio para la inclusión es que tengan menos de 48 horas desde el inicio de los sÃntomas, llegan a reclutar a 160 pacientes y la mitad reciben plasma, y la otra mitad recibe, de hecho, un placebo. Y el outcome que miran en este caso era el empeoramiento severo que era la necesidad de ingresar a un hospital y recibir oxÃgenoterapia de alto flujo a 15 dÃas. Y los resultados son muy interesantes porque, de hecho, en el grupo de placebos hasta el 31% cumplÃa este empeoramiento severo a 15 dÃas, y esto era solo el 16% en el grupo de plasma convaleciente, y cuando miraban, de hecho, eso era una reducción de riesgo relativo de casi la mitad, el 52%, y de hecho, los autores calculaban que con esto, tratando a solo siete pacientes con plasma convaleciente se prevenÃa la evolución de nuestros pacientes a tener un empeoramiento severo. Y además, hacÃan un subanálisis según los tÃtulos de anticuerpos, si veÃan que el subgrupo que tenÃa todos los anticuerpos de mayor de 1 a 3200, de hecho, la relación de riesgo relativo era aún mayor, al 73%, y cuando se administraba este tÃtulo de anticuerpos, solo con la NNT de 4 se prevenÃa la evolución de un paciente a tener empeoramiento severo. Con lo cual, esto abre la puerta a una administración precoz y potencialmente incluso ambulatoria. Y por último, querÃa comentar brevemente este artÃculo que está publicado en el Blood. Aquà básicamente son 17 pacientes que tienen una linfopenia B y que además tenÃan una infección por coronavirus prolongada, una mediana de sÃntomas de 56 dÃas, básicamente eran pacientes con mieloma múltiple, linfomas, o que habÃan recibido Rituximab. Y en este estudio, prácticamente todos los pacientes tenÃan mejorÃa clÃnica y descenso de la viremia después de la administración del plasma convaleciente lo cual puede ser muy relevante. Asà que para concluir sobre el plasma convaleciente, decir que los pros claros es que parece que es una terapia que tiene un claro efecto antiviral, además se puede obtener y congelar el plasma en un banco de plasma, y después se podrÃa digamos obtener para ese paciente de forma rápida. El precio es bastante asequible, y yo creo que además puede ser una terapia especialmente importante en aquellos pacientes que no generarán anticuerpos o que crees que no crean anticuerpos, como son aquellos pacientes con neoplasias linfoides B, que reciben Rituximab, porque tienen una dosis acumulada de corticoides importante. Las contras es que los estudios lo que parecen indicar es que en los pacientes que crees que sà generarán anticuerpos probablemente la indicación del plasma tenga un uso muy limitado en las primeras 48 o máximo 96 horas, y que además necesitas infundir tÃtulos muy altos de anticuerpos para tener una, una evolución favorable. Y el otro contra es que, si bien, las reacciones adversas parecen que son muy poco frecuentes, tanto la sobrecarga de volumen como el TRALI, son complicaciones potencialmente mortales, y esto puede ser una limitación en pacientes que, por otra parte, en ese momento estén clÃnicamente bien. Y en cuanto a los anticuerpos monoclonales, aquà pongo esta figura que básicamente compara el plasma convaleciente con los anticuerpos monoclonales, como decÃamos, el plasma bastante simple. Le sacan sangre a un paciente que ha pasado el coronavirus, lo centrifugas, te quedas con el plasma y esto lo infundes. En cambio, los anticuerpos monoclonales son un poco más complejos porque básicamente necesitas obtener células B de un paciente que ha pasado el coronavirus, o bien, de un ratón que has inmunizado. Una vez que obtienes estas células B, necesitas identificar el gen del receptor de la célula B, y una vez que identificas este gen, amplificarlo, y producir anticuerpos a gran escala que son los que finalmente infundirÃas al paciente. Y esto tiene la ventaja clara respecto al plasma convaleciente de que es una terapia que es muy especÃfica, es una terapia que en principio es muy segura, seguro, perdón, no tiene riesgo de trasmisión de otras enfermedades, y además tiene la facultad de dirigirse a diversas dianas, como podÃa ser la zona 1 de la spine, con la 2, o receptor binding domain. A dÃa de hoy, hay diferentes compañÃas que están trabajando en estos anticuerpos, principalmente Regeneron y Lilly, y no obstante, tiene unos contras que son muy claros. Y el primero es que el coste de producción es muy elevado, además el proceso de producción es muy laborioso y es largo, y probablemente en una situación epidémica donde hay muchos casos, serÃa difÃcil conseguir anticuerpos para todo el mundo. Y además, a dÃa de hoy, no hay experiencia prácticamente en humanos, y en animales hay una experiencia que es muy escasa. No obstante, a dÃa de hoy en el Trials [INCOMPRENSIBLE] hay, hay 66 estudios en marcha y veremos los resultados que tenemos. you voy a acabar hablando de otras terapias que de las cuales hay muchas menos evidencia. Prácticamente, en todos son estudios in vitro o especulaciones sobre la actividad, unas son las células mesenquimales, y básicamente estas células mesenquimales se especula que podrÃan tener efecto en la COVID-19 por tres acciones. Una, que es un potencialmente inmuno-moderadores, antimicrobianos, y también son células que pueden tener un efecto reparador. En cuanto al inmuno-modulador pues se creen de universos péptidos que podrÃan tener acción sobre las células dendrÃticas, sobre los macrófogos, aumentan el KED en la fagocitosis, y también claramente parece que tiene un efecto que es antiinflamatorio. Después el efecto antimicrobiano, aunque probablemente sea leve, pero se basa en la secreción de péptidos antimicrobianos que podrÃan inhibir de alguna forma la replicación viral. Y el efecto reparador básicamente se debe a su acción a nivel mitocondrial y su secreción de factores de crecimiento y de adhesión. Y concretamente a nivel pulmonar pues puede poner un efecto de clearance a nivel alveolar, de disminuir el edema pulmonar, aumenta el compliance, aumenta la oxigenación, y también disminuye la apoptosis a este nivel. Y la verdad es que todas estas facultades pues parecerÃan especialmente importantes en pacientes que tengan distrés, especialmente en el adulto, y además, podrÃan prevenir la evolución a fibrosis de estos pacientes, con lo cual podrÃa tener un papel. Pero la verdad es que la experiencia clÃnica es escasÃsima, prácticamente hay seis casos reportados con esta terapia, y aún asà sà que es verdad que hay muchos trials en marcha, hasta 75 en este momento. Otras terapias potencialmente efectivas serÃan estos inhibidores de la serin-proteasa, el más conocido es el Camostat, y eso básicamente lo que hace es inhibir esta proteÃna transmembrana que se asume que es necesaria para la, para la adhesión y la activación de la proteÃna Spike. La evidencia también clÃnica es muy escasa, y hay 15 estudios en marcha con estas terapias. La Ivermectina, seguro que habéis oÃdo hablar de esto en la prensa. La Ivermectina es un fármaco que tiene un efecto conocido antiparasitario, y además, tiene un efecto antiviral muy extenso contra diferentes virus. Concretamente en el coronavirus se asume que el efecto se debe a la unión de la ivermectina hasta importina alfa-beta 1, que básicamente es una, un transportador de proteÃnas a la zona nuclear del virus. Hay experiencia in vitro en células Vero, en las que se demuestra que la Ivermectina producÃa hasta 5.000 veces la carga de coronavirus a las 48 horas, y una de las potenciales ventajas de la Ivermectina es que es un fármaco que hay una gran disponibilidad a nivel mundial porque se ha utilizado mucho, es un fármaco que se puede administrar oral, con lo cual también podrÃa tener un valor en la administración ambulatoria. Y es un fármaco con mucha experiencia y parece que es un fármaco muy seguro. A dÃa de hoy, hay más de 40 estudios en marcha y veremos los resultados. Y para acabar, otros fármacos sobre los que hay mucha menos evidencia. Vitamina C, básicamente se especula que puede aumentar los niveles de vasopresina, de citocina, disminuye los niveles de citoquinas, y la formación de estas traps de polimorfo nucleares, y todo esto tiene un efecto antiinflamatorio claro. El Leronlimab, este es un anticuerpo que se dirige especÃficamente contra un receptor de la citoquina 5 y que también podrÃa tener un efecto inmuno-modulador y que aumenta los t-helper y disminuye la inflamación. La Colchicina, que también muy utilizada en diversos ámbitos, y que se especula que su acción se debe básicamente a la inhibición del inflamosoma y a la activación citoquÃmica. La Melatonina, que también es un fármaco antiinflamatorio debido a su acción sobre la superóxido de dismutasa y la sÃntesis de óxido nÃtrico. El Defibrotide, que también hay varios estudios en marcha. O sea, el Defibrotide es un oligonucleótido que tiene efecto antitrombótico y antiinflamatorio. El Eculizumab, que es un anticuerpo anti complemento de C5, y que tiene un efecto también inmuno-modulador e inmuno-protector. La Nitazoxanida, que se especula que su efecto es por inducir Interferón Tipo I, y que de hecho, serÃa de los pocos de esos fármacos que tienen efecto antiviral claro. Y finalmente, la Talidomida, que también muy utilizada en diversos ámbitos y que inhibe el TNF-alfa, las Natural Killer, y que en general, estimulan la liberación de interleuquinas que pueden tener un efecto antiinflamatorio. Asà que you para acabar, unas consideraciones prácticas decir esto. El plasma convaleciente que es en lo que hay más evidencia clÃnica puede ser útil, pero parece que para eso ha de ser administrado precozmente y con tÃtulos elevados de anticuerpos. Los anticuerpos monoclonales, si bien, son más especÃficos y seguros que el plasma, su producción es mucho más costosa y a dÃa de hoy no hay una gran evidencia. Y después decir eso, que a dÃa de hoy, existen multitud de terapias en investigación, pero que hasta el momento los datos clÃnicos que tenemos son muy escasos. Eso es todo. Muchas gracias, y encantado. [MÚSICA]
