Hola a todos. Soy Ricard Ferrer, Jefe del Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona, y os voy a hablar del sÃndrome de respuesta inflamatoria sistémica y sepsis en el paciente COVID-19. Cómo saben la infección por SARS-CoV-2, en el epitelio respiratorio, se acompaña a las pocas horas, en este caso en este experimento, a las 72 horas, de la producción de millones de viriones que pueden ver en la superficie de estas células en este estudio experimental. Esta infección tan aparente, de hecho tiene una repercusión clÃnica muy diferente, con cuadros que van desde la asintomático hasta el grave, con grados intermedios de leve, moderado y con una progresión que puede ser rápida en determinados pacientes. La diferencia entre el paciente que recupera rápidamente y el paciente que tiene una infección más grave, incluso el paciente que fallece, la vemos por la parte del huésped, por la parte del sistema inmunitario del huésped que es capaz de producir una respuesta inmunitaria protectiva con anticuerpos anti-S neutralizantes y con una respuesta celular adecuada. Por otro lado, los pacientes que presentan el cuadro grave, tienen una disregulación de la inmunidad con hiperproducción de citoquinas, activación de la coagulación, disfunción orgánica y como saben, fallecimiento en algunos pacientes. De hecho, como pueden ver aquà las cifras en Europa, la mortalidad por cualquier causa se dispara con dos picos en Europa durante las semanas de primavera, las semanas de otoño, coincidiendo con los dos brotes, las dos olas epidémicas de COVID-19 en Europa. Por lo tanto, es un virus con alta gravedad que es capaz de incrementar la mortalidad en grandes poblaciones como la población europea y otras áreas del mundo. Aquà pueden ver en este gráfico esta diferente respuesta inmunológica a la infección por SARS-CoV-2. Abajo la derecha pueden ver un modelo de respuesta adaptativa, donde la infección de la célula epitelial se acompaña de una producción de anticuerpos neutralizantes que son capaces de bloquear el virus y que se acompaña de una activación de macrófagos alveolares que son capaces de eliminar los virus y también capaces de reconocer y fagocitar las células infectadas y con una inmunidad celular también eficiente. En el lado izquierdo pueden ver una respuesta desadaptativa, donde ni la inmunidad humoral ni celular es capaz de controlar el virus. La inflamación se multiplica, pero también se multiplica la producción viral. La consecuencia a nivel respiratorio es este edema alveolar que altera el intercambio pulmonar de gases, acompañado de una activación del endotelio del capilar acompañante, con un trastorno también, con una activación también de la coagulación y con fenómenos de microtrombosis a nivel de este capilar acompañante. En este trabajo que hemos publicado recientemente, pueden ver cómo los pacientes crÃticos son los que tienen un mayor porcentaje de viremia. Por lo tanto, mayor carga viral, peor control del virus y al mismo tiempo mayor respuesta inflamatoria, traduciendo esta disregulación inmune, incapaz de controlar el virus y disparada en forma de paciente crÃtico, con incremento de la liberación de citoquinas con una respuesta inflamatoria sistémica que se manifiesta con biomarcadores como la proteÃna C reactiva y la ferritina, una activación de la coagulación con un incremento del D-dimero y de los tiempos de coagulación, un daño tisular, una disfunción del endotelio con sus biomarcadores también activados. También una respuesta de activación de neutrófilos y un cuadro acompañante de linfopenia y otros trastornos de la inmunidad que pueden conferir un perfil de inmunodepresión que favorezca las sobreinfecciones. Todo este cuadro nos viene a decir, que la infección por SARS-CoV-2 no deja de ser una manifestación más de un cuadro séptico, de una sepsis, en este caso, una sepsis viral. Si comparamos esta liberación de citoquinas con otros distreses respiratorios o con cuadros de sepsis, incluso con el sÃndrome liberación de citoquinas asociados a la inmunoterapia del cáncer, pueden ver que realmente no es una tormenta, citoquÃnica, que si lo vemos en los cuadros sépticos y en los cuadros de liberación de citoquinas asociado a la inmunoterapia del cáncer, pero sà que hay una liberación de citoquinas relevante, pero no una tormenta como tal, que sà que vemos en otros sÃntomas. De hecho, otros biomarcadores como la procalcitonina puede no estar elevado porque se trata de una infección viral y es un biomarcador que sobre todo se eleva en infecciones bacterianas, y si lo vemos elevado no está traduciendo una mayor gravedad, de hecho, un riesgo incrementado de muerte que nos avanza esta procalcitonina elevada. La prueba de que el endotelio está muy implicado en la fisiopatologÃa de esta enfermedad, es que aquellas enfermedades que provocan una reactivación del endotelio, una inflamación crónica del endotelio, de hecho presentan cuadros más graves, cuadros más crÃticos que requieren el ingreso en UCI, por ejemplo, pacientes con edad avanzada o pacientes con comorbilidades como la obesidad, la disfunción o los trastornos cardiovasculares, la diabetes, son pacientes que tienen preactivado el endotelio y tienen cuadros más graves. También tienen cuadros más graves, pacientes que tienen determinados polimorfismos genéticos en algunos genes importantes regulatorios que también condicionan una mayor gravedad del cuadro clÃnico. Los tratamientos disponibles hasta ahora los podemos distinguir en tres grupos, aquellos que intentan controlar el virus; como el remdesivir o la administración pasiva de anticuerpos, aquellos que intentan modular la inflamación; como los corticoides, los tratamientos anticoagulantes, los anticuerpos monoclonales contra diferentes "targets" de la inflamación, la hemoperfusión que discutiré al final de mi charla y los tratamientos de soporte como la ventilación mecánica, las drogas vasoactivas que formarán parte también de esta charla u otros como la terapia de reemplazo renal o la ECMO, que posiblemente ya han discutido en este curso. Esta combinación personalizada de tratamientos es lo que administramos a los pacientes con COVID. La administración pasiva de anticuerpos en forma de plasma convaleciente, que serÃa administración policlonal de anticuerpos o la administración monoclonal de anticuerpos producidos in vitro, ya sea un solo anticuerpo o un cóctel de anticuerpos, también forman parte de las terapias en estudio que están siendo evaluadas y que están siendo administradas de hecho a miles de pacientes actualmente en el mundo. De momento las evidencias para el plasma convaleciente, es decir, esta administración policlonal de anticuerpos del paciente recuperado, de momento no tienen un gran soporte en la literatura. El último ensayo clÃnico publicado, realizado en Argentina, que incluye alrededor de 300 pacientes pero con pocos pacientes crÃticos, alrededor de un 25 por ciento, no demuestra beneficio clÃnico en términos de morbilidad ni en términos de mortalidad al dÃa 30., por lo tanto, hemos de esperar, a más estudios en pacientes crÃticos que nos permitan decidir si esta administración pasiva de anticuerpos puede ser útil. También la administración de anticuerpos generados in vitro, como los de Regeneron o como los de Eli lilly, de momento tampoco han demostrado eficacia en el paciente crÃtico, incluso tampoco en el paciente hospitalizado, por lo tanto, son tratamientos que están aprobados de forma emergente por la FDA, pero solo para paciente ambulatorio, por lo tanto, tampoco forman parte del arsenal terapéutico para el paciente crÃtico. El paciente crÃtico tiene complicaciones respiratorias muy importantes, como por ejemplo la impactación de secreciones, secreciones muy espesas y que impactan con frecuencia incluso perforaciones traqueales o barotrauma. En este caso, este paciente necesita una endoprótesis traqueal por una perforación traqueal. También fenómenos de trombosis, embolismo pulmonar e infarto pulmonar subyacente y la neumonÃa bacteriana, que puede tener formas graves, como en forma de neumonÃa necrotizante con empiema, que forman parte de este sÃndrome que estoy describiendo hoy de respuesta inflamatoria sistémica. La infección bacteriana viene facilitada por la preinfección viral, que daña el epitelio y la mucosa y esto favorece la adherencia bacteriana que se encuentra con un sustrato de una inmunidad reducida por la linfopenia y otros marcadores que he mencionado y que facilita que hasta un 14 por ciento de pacientes se sobreinfecten, como pueden ver en este metaanálisis que describió un 14 por ciento de sobreinfecciones bacterianas con poca, relativamente poca coinfección a diferencia de la gripe, pero sà por una sobreinfección generalmente por bacilos gram negativos, acinetobacter, klebsiella, pseudomonas, enterobacter, etcétera; y también, en algunos casos infección por Aspergillus. Esta superinfección bacteriana en este contexto que estoy discutiendo hoy de paciente con una infección por SARS-CoV-2, puede ser difÃcil de diagnosticar porque estamos en un paciente que ya tiene un estado proinflamatorio. La sobreinfección en este contexto, es difÃcil y nos tenemos que apoyar en algún biomarcador como procacitonina, la leucocitosis o la inestabilidad hemodinámica, que puede ser no muy evidente cuando solo hay virus, pero cuando el paciente se sobreinfecta con un agente bacteriano, y sobre todo un gran negativo, puede presentar un cuadro hemodinámico. El tercer factor, que podrÃa explicar también, cuadros hemodinámica graves, serÃa la afectación gastrointestinal, que es, como saben, frecuente en estos pacientes en formas iniciales de infección y de hecho, hay producción o se detecta RNA viral en las heces de la mitad de los pacientes y los sÃntomas digestivos que están presentes durante la hospitalización de estos pacientes. De hecho, esta afectación digestiva seguramente explica que algunos pacientes presenten un incremento de la actividad de endotoxina proveniente de la translocación de la misma, del tubo digestivo a la sangre. Por lo tanto, esta endotoxinemia, junto con estas superinfecciones bacterianas, junto con la propia infección viral, explicarÃa que algunos pacientes presenten los cuadros hemodinámicos graves. De hecho, como pueden ver en este estudio experimental, la endotoxina o el lipopolisacárido, en este caso, combinado con la proteÃna spike, incrementa la respuesta inflamatoria medida a nivel de diferentes biomarcadores y también en modelos in vitro de sepsis inducida, la endotoxina o lipopolisacárido, en este caso, combinado con la proteÃna S, también magnifica el efecto inflamatorio en este modelo in vivo. Por lo tanto, podemos decir que la endotoxinemia es un factor importante que puede jugar también un papel relevante en este cuadro de neumonÃa COVID-19. Vamos a ver algo del manejo hemodinámico de estos pacientes, ya sea porque tienen una sepsis viral, ya sea porque tienen un cuadro o bacteriano añadido, ya sea porque tienen endotoxinemia. Estos pacientes pueden presentar un cuadro de shock, que se traduce, lo que estamos, como decimos shock, estamos diciendo disoxia tisular, que requiere un tratamiento especÃfico de la causa, pero sobre todo requiere un manejo hemodinámico que asegure que aportamos suficiente oxÃgeno a estos tejidos que están en situación de disoxia. Para ello hemos de analizar bien la relación que hay entre el transporte de oxÃgeno en el eje horizontal y el consumo de oxÃgeno en el eje vertical. En la parte horizontal de este gráfico es la situación estable, la situación fisiológica, donde podemos modificar en el eje horizontal el transporte de oxÃgeno. Podemos estar anémicos, podemos bajar nuestro gasto cardÃaco por una arritmia y si no llegamos al punto crÃtico, el consumo de oxÃgeno no se altera, no hay lo que se llama disoxia. Sin embargo, si el transporte de oxÃgeno disminuye por debajo de este punto crÃtico, el paciente entrará en disoxia y su cifra de lactato, biomarcador de disoxia, se incrementará, asà como la saturación venosa de oxÃgeno disminuirá, explicándonos que el transporte de oxÃgeno es insuficiente y hay una extracción de oxÃgeno incrementada en los tejidos para tratar de corregirlo, pero aún asà el consumo de oxÃgeno se resiente. ¿Cómo revertimos esta situación? Básicamente, volviendo a una situación de balance entre transporte de oxÃgeno y consumo de oxÃgeno. Es decir, que de esta situación de hiperlactatemia, consumo de oxÃgeno disminuido, nos movemos por encima del punto crÃtico a una situación balanceada. No hemos de recurrir a esta situación de supranormalización del transporte de oxÃgeno que se intentó en el pasado y que sabemos que tiene efectos negativos sobre el paciente. Por lo tanto, simplemente volver a una situación de balance. ¿Cómo lo podemos conseguir? Para eso tenemos que analizar cuáles son los componentes del transporte de oxÃgeno y esto lo conocen bien de la fisiologÃa. Por un lado tenemos el Ãndice cardÃaco, es decir, cuánto flujo de sangre hay y el flujo lo determina la frecuencia cardÃaca, pero sobre todo el volumen sistólico. Cuanto más incrementamos el volumen sistólico, más flujo hay, por lo tanto, más circulación de sangre, más oxÃgeno deberÃa llegar a los tejidos. Si esto es insuficiente, lo podemos mejorar con la administración de fluidos que aumenten el volumen sistólico y inotrópicos que aumenten la contractilidad y vasopresores que proporcionen una presión de perfusión adecuada. Por otro lado, cada mililitro de flujo tiene que transportar suficiente oxÃgeno y el oxÃgeno se transporta, como saben en la hemoglobina, y también es importante que esta hemoglobina este correctamente saturada. Por lo tanto, en situaciones que no sea esto óptimo, podemos administrar transfusiones u oxÃgenoterapia para intentar también optimizar el transporte de oxÃgeno. Por lo tanto, tenemos unos objetivos hemodinámicos, que corrijan esta hipoperfusión tisular. Podemos utilizar la saturación venosa de oxÃgeno, como discutiré, o el aclaramiento de lactatos o incluso el tiempo de llenado capilar. Y también queremos que haya una perfusión tisular adecuada en forma al menos de una presión de perfusión adecuada. Las herramientas que tenemos para ello, serÃan los tratamientos que hemos mencionado de forma más o menos monitorizada. Para monitorizar tenemos parámetros estáticos; que los describiré, parámetros dinámicos; que también los describiré o simplemente la monitorización del gasto cardÃaco con algún sistema invasivo o no invasivo con la ecografÃa, y el utilizar un sistema más invasivo o menos invasivo dependerá del "setting", si estamos en urgencias, en la UCI, y del nivel de gravedad del paciente que justifique o no utilizar sistemas más invasivos o no. La primera intervención es conseguir este balance entre transporte y consumo de oxÃgeno. Los tratamientos los he descrito bien, fluidos, vasopresores, inotrópicos y transfusiones junto con oxÃgeno se pueden combinar de formas diferentes para conseguir disminuir la mortalidad y la morbilidad. De hecho, los ensayos clÃnicos que se han realizado lo que hacen precisamente es analizar algoritmos que combinen estos tratamientos para conseguir este descenso de la mortalidad. La primera intervención serÃa conseguir una presión de perfusión adecuada. ¿Cuánto es adecuada? Esto habrÃa que personalizarlo, pero en cifras generales nos basamos en este ensayo clÃnico que randomizó a los pacientes a 65 o a 85, pueden ver que tanto si el paciente fue randomizado a un grupo de 65 como a un grupo de 85, la mortalidad es similar, sugiriendo que 65 es una presión de perfusión suficiente, no hay que llevarla más allá, excepto si el paciente tiene más de 60 años, que probablemente tiene un cierto nivel de presión arterial media basal superior y necesita un poquito más de presión arterial media para perfundir sus tejidos. Una vez conseguido este objetivo de presión mÃnima, presión arterial media de 65, hemos de ver si conseguimos volver al balance, a corregir la disoxia y para ello podemos utilizar, bien la saturación venosa central o bien el aclaramiento de lactatos. No hay un gran consenso clÃnico sobre cuál de los dos objetivos, incluso podrÃamos poner tres, que serÃa el tiempo de llenado capilar, ¿cuál de los tres es óptimo? Porque la estrategia de Rivers, publicada hace 20 años, demostró eficacia en cuanto a menor mortalidad de utilizar como medida de monitorización la saturación venosa, pero esto no ha podido ser reproducido en estos tres grandes ensayos clÃnicos múlticéntricos, donde el resultado de esta estrategia fue negativa. Es verdad que hay alguna limitación, como es que los pacientes tenÃan una saturación venosa central al inicio normal y parece lógico que intervenciones que la intenten mejorar cuando es normal, no funcionen. En cualquier caso, el debate está abierto y sà que hay más consenso en que la aclaramiento de lactato podrÃa ser el objetivo hemodinámico que hemos de perseguir. Por lo tanto, poner fluidos, vasopresores e inotrópicos para conseguir aclarar el lactato, disminuir el lactato por debajo de dos, quizá podrÃa ser la estrategia que tiene más soporte actualmente en la literatura y en las guÃas clÃnicas, junto con el tiempo de relleno capilar, que es otra forma no invasiva y más económica de mirar si estamos consiguiendo los objetivos hemodinámicos. Para conseguir este aclaramiento de lactato, la primera intervención es la administración de fluido, como saben, en cualquier paciente séptico, porque generalmente estos pacientes tienen la precarga baja. La precarga baja quiere decir que si administramos volumen seguramente aumentaremos la precarga, esto aumentará el volumen sistólico, aumentará el transporte de oxÃgeno y corregiremos la disoxia. Y esto seguramente es común a cualquier paciente, tenga la contra actividad cardÃaca como la tenga. Los estudios que les he mencionado, los pacientes recibieron alrededor de dos litros de volumen antes de ser randonizados, por lo tanto, 30 minutos por kilo es la cantidad que se acepta. Tenemos algunas dudas porque hay algunos ensayos clÃnicos que han administrado esta cantidad de cristaloide a pacientes con con algún tipo de infección y de sepsis, por ejemplo, este estudio realizado en Zambia se acompañó de un incremento de mortalidad. Por lo tanto, hay dudas y aconseja que este fluido que es indispensable para retornar el volumen sistólico y el transporte oxÃgeno a la normalidad, sea con cautela en forma de bolus de 100, 200 mililitros y ver la tolerancia y la respuesta hemodinámica, sobre todo si podemos tener algún tipo de guÃa, algún tipo de monitorización, sobre todo del gasto cardÃaco antes de seguir administrando los fluidos. Una vez que el paciente está resucitado, ha recibido estos 30 mililitros por kilo, las siguientes administraciones de volumen, si el paciente sigue con signos hipoperfusión, deberÃamos administrarlas con algún predictor de que este volumen es necesario. Podemos utilizar parámetros estáticos como la presión venosa central, pero sabemos que afinan poco, porque, como pueden ver en este gráfico, ya sea baja, intermedia o alta, siempre hay un porcentaje de pacientes que responden y no responden, por lo tanto, el azar, seguramente, o la incerteza pesa mucho y no hay un parámetro o un punto de corte claro que nos diga qué paciente podrÃa responder o no a volumen. Y nos solemos basar más, como sabeis en las unidades de cuidados intensivos, más en parámetros dinámicos. Por ejemplo, esta oscilación de la presión de pulso durante el ciclo respiratorio, que sà que puede predecir con mayor fiabilidad que el paciente va a ser un respondedor a volumen. Por lo tanto, las siguientes bolus de volumen los administrativos basados en estos indicadores dinámicos que nos están diciendo que si el paciente responde en forma de incremento del volumen sistólico a cambios en la ventilación mecánica, seguramente responderá también a la administración de fluidos. Otras medidas más interesantes serÃan también la maniobra de elevar las piernas con monitorización del gasto cardÃaco. Si el paciente responde a la maniobra de elevar las piernas, seguramente también responderá a la administración de un fluido. No deja de ser una autotransfusión. Aquà tienen el área bajo la curva de esta intervención, que prácticamente es óptima con un área de 0,95. Por lo tanto, estas intervenciones predicen bien el aporte de volumen y deberÃamos aportar solo volumen, cuando el paciente ya está resucitado, a los pacientes que tenemos un predictor que nos dice que sÃ, que va a responder. ¿En cuanto a qué volumen hay que administrar? Pues tenemos soluciones cristaloides, las más adecuadas seguramente sean las balanceadas, porque el suero salino tiene demasiado cloro que favorece esta hipercloremia que podemos inducir con soluciones ricas en cloro, que produzca fallo renal si se administra en cantidades importantes. Por tanto, cristaloides balanceados serÃan la mejor opción y los coloides artificiales estarÃan proscritos porque pueden incrementar la mortalidad y de hecho la Agencia Europea del Medicamento para la Sepsis los tiene proscritos desde hace dos años. Los coloides artificiales tipo albúmina, sà que estarÃan permitidos, de hecho, tenemos algún ensayo clÃnico, como este ensayo que muestro aquÃ, donde los pacientes en shock séptico que recibieron albúmina se beneficiaron en cuanto a una menor mortalidad con la combinación de albúmina. Por lo tanto, en el paciente que no responde a cristaloides balanceados, la administración de albúmina puede ser una buena alternativa. En el caso de los vasopresores, el de elección es la noradrenalina. La evidencia que hay detrás, sobre todo, proviene de este estudio observacional, donde se vio que durante un perÃodo de falta de suministro de noradrenalina, la noradrenalina fue sustituida por otros vasopresores, como la fenilefrina, la vasopresina, y en ese perÃodo se vio un incremento de mortalidad solo en los centros que tuvieron falta de suministro de noradrenalina, sugiriendo, aunque sea de forma observacional, que la noradrenalina es un fármaco que funciona mejor que otros vasopresores. ¿Qué podemos hacer más en este paciente hiperinflamado en situación de shock séptico? Seguramente las terapias de hemoperfusión son terapias muy reservadas para el paciente crÃtico, para el paciente muy grave. En nuestro caso solo para pacientes que tienen interleucina-6 muy elevada, por encima de 1.000, ferritina por encima de 500, D-dimero por encima de 1.500 y tienen una disfunción orgánica grave. En estos casos la hemoperfusión puede funcionar, ya sea con terapias que purifican las citoquinas o con terapias que purifican la endotoxina, habrá que personalizarlas en función de estos biomarcadores. Para concluir, la COVID-19 puede cursar con disfunción multiorgánica de forma muy similar a la sepsis. La COVID en los pacientes graves presenta un cuadro inflamatorio sistémico y una incapacidad para controlar el virus. La coinfección bacteriana es infrecuente, pero la superinfección es mucho más frecuente y algunos pacientes incluso tienen estos cuadros de translocacion de endotoxina que pueden justificar por las tres causas, la infección viral, la coinfección o la superinfección bacteriana y la endotoxinemìa pueden explicar cuadros de inestabilidad hemodinámica importante que requieren tratamiento de soporte que se basa sobre todo en restaurar el transporte de oxÃgeno y conseguir corregir la disoxia tisular en esta situación de shock. MuchÃsimas gracias por vuestra atención.
