Hola a todos y todas. Yo soy Roger Paredes, soy el jefe de sección de enfermedades infecciosas del Hospital Germans Trias i Pujol Can Ruti, junto con Lurdes Matheo, coordino la respuesta clÃnica ante la pandemia del COVID-19 en el hospital, y también la investigación traslacional en esta enfermedad. Ya os han hablado en sesiones anteriores sobre el tratamiento antiviral de esta enfermedad. Yo hoy os hablaré sobre el tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador. En esta primera diapositiva, hay muchos datos. Lo que podéis observar es que el tratamiento del COVID se basa en la combinación, o lo que se intenta hacer es administrar distintos tipos de tratamiento para bloquear distintas fases de la replicación del virus. Por ejemplo, tenemos los anticuerpos neutralizantes que están en esta primera fase, que evitarÃan la unión y hasta cierto punto, también endocitosis de este virus. Luego tenemos los inhibidores de la JAK-2, que podrÃan estar inhibiendo la endocitosis. Tenemos cloroquina, hidroxicloroquina y otros fármacos que evitarÃan la maduración de este endosoma. Después tenemos claramente los antivirales, o el remdesivir, que os han comentado anteriormente, pero además, ya eso serÃa el tratamiento antiviral. Una caracterÃstica de esta enfermedad es que genera una activación muy importante en los casos que se complican. Genera una activación muy importante del sistema inmunitario, que involucra la respuesta de células dendrÃticas, macrófagos, monocitos, y como mÃnimo, tal como la entendemos a dÃa de hoy, uno de los problemas es que se genera una tormenta de citoquinas, que es la que realmente lleva a las complicaciones más severas de la enfermedad, que pueden incluir el distrés respiratorio, el shock cardiovascular, la coagulación intravascular diseminada, también el fracaso renal. Para ello se han desarrollado distintas aproximaciones para acortar esta activación, tanto como inhibidores de la interleuquina-6, como también inhibidores de las cascadas inflamatorias, por ejemplo el JAK-STAT y otros. Empieza un poco por el final que es que cada situación de esta enfermedad no es monomórfica, sino que tiene distintas fases. Como ya sabéis, hay una fase inicial donde; tal como lo entendemos; parece que la respuesta, o sea que la replicación viral es la más importante. En este momento, serÃa el momento de administrar antivirales, como por ejemplo podrÃa ser remdesivir o quizás anticuerpos monoclonales o plasma, pero a medida que la enfermedad va progresando, se empieza a desarrollar una respuesta inflamatoria, y ahà es donde empiezan a tener importancia fármacos que modulan o que inhiben esta respuesta inflamatoria desmesurada, como podrÃa ser claramente la dexametasona. También puede haber un papel de los inhibidores de las interloquinas o por ejemplo, los niveles de la JAK-STAT, que se posicionarÃan un poquito antes. Dexametasona, tenemos datos, es el primer fármaco que ha demostrado reducciones en la mortalidad. Esto lo tenemos muy claramente definido a partir del estudio Recovery, que se publicó este año en The New England Journal of Medicine. Recovery fue un ensayo muy grande con más de 6.000 pacientes en los que se comparó dexametasona con el tratamiento habitual. Se vió que en un análisis de todos los pacientes habÃa una reducción de mortalidad global de dexametasona. Pero lo más interesante es que habÃan algunos pacientes donde habÃa más beneficio que en otros. Donde claramente dexametasona genera un tamaño de efecto más grande es en los pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva. Aquà podéis ver la gran diferencia en cuanto a mortalidad en estos análisis de Kaplan Meier durante el primer mes. Sin embargo, en los pacientes que sólo requieren oxÃgeno, pacientes que no están en la UCI, vemos una diferencia que también es estadÃsticamente significativa, pero de tamaño menor. Y lo más importante, aparte de eso, otra cosa que es súper importante es ver cómo si damos la dexametasona demasiado pronto, si damos dexametasona en pacientes que no requieren oxÃgeno, de hecho, los efectos dexametasona podrÃan ser deletéreos. No solo no hay una reducción de mortalidad, sino que existe una tendencia que es marginalmente significativa hacia un incremento de mortalidad. Por lo tanto, dexametasona no se tiene que dar en pacientes que no requieren oxÃgeno. En este análisis, de este resumen, de este análisis del efecto de la dexametasona en mortalidad a los 28 dÃas, publicada también en New England, lo que podéis ver es que donde se produce un efecto más grande, es lo que os decÃa antes en ventilación mecánica invasiva. En estos pacientes pasamos de una mortalidad del 41 por ciento a una mortalidad del 29 por ciento. Eso es una reducción de 12 puntos porcentuales, altamente significativo y con un tamaño de efecto altamente, muy importante. En cambio, en pacientes que solo requieren oxÃgeno o pacientes que ponemos oxÃgeno, digamos por primera vez o pacientes que están entre bajo flujo - alto flujo no está muy bien separado en este estudio. Pero véis que sÃ, que hay una reducción significativa estadÃsticamente de mortalidad, pero es muy importante que veáis que se pasa de un 26 por ciento de mortalidad si no se utiliza la dexametasona a un 23 por ciento de mortalidad, con lo cual es una ganancia de tres puntos porcentuales. Lo que quiere decir es que de acuerdo, dexametasona va muy bien, reduce la mortalidad, pero reduce tres puntos porcentuales. No es suficiente con dexametasona, no hemos acabado la historia con dexametasona y necesitamos más fármacos que puedan ayudar a la dexametasona. Como os decÃa antes, en pacientes que no requieren oxÃgeno, la tendencia es inversa. Por lo tanto, en pacientes que no ingresaremos y pacientes que no requerirán oxÃgeno y que quizás enviaremos a casa, en estos pacientes no tenemos que dar dexametasona, porque podrÃa ser peor que administrar dexametasona, por mucho COVID que tengan. Dexametasona demostró este efecto tan claro. La pregunta es, ¿otros corticosteroides también tienen este efecto? Se publicó también recientemente un metanálisis patrocinado por la OMS, en el que se analizaron distintos estudios que incluÃan dexametasona RECOVERY, pero también los estudios CoDEX y Dexa-COVID, y efectivamente, se demostró o se confirmó que habÃa una reducción de mortalidad a los 28 dÃas de un 35 por ciento con este intervalo de confianza. En cambio, existÃa también una reducción de mortalidad, también se analizaron los estudios que incluyeron HIDROCORTISONA como CAPE COVID, COVID STEROID y REMAP-CAP. En estos estudios hubo también una reducción de mortalidad a los 28 dÃas, pero si os fijáis, la N era también menor y el intervalo de confianza incluÃa el uno. En cuanto a metilprednisolona, el estudio Steroids-SARI, hubo una disminución de mortalidad de un 10 por ciento. Pero como podéis ver, al ser un estudio mucho menor, allà el intervalo de confianza realmente era mucho más amplio. Los efectos globales cuando se analizan el papel de todos los corticoides, de nuevo se confirma una reducción entre el 30 y el 34 por ciento, si utilizamos un modelo de efectos fijos o efectos aleatorios. Por subgrupos, la diferencia fue significativa tanto por sexo como por necesidad de ventilación mecánica, requerimiento de oxÃgeno, edad más y menos de 60 años y dÃas desde los sÃntomas. Sin embargo, este efecto de los corticoides no fue significativo en este metanálisis y los pacientes recibÃan drogas vasoactivas, y en cuanto a efectos adversos, no hubo diferencias significativas que penalizaran a los corticoides. Dexametasona entonces, está claro que tiene un papel muy claro en el tratamiento del COVID y que puede mejorar para disminuir la mortalidad. ¿Qué pasa con los fármacos inmunomoduladores más especÃficos, aquellos que van dirigidos a inhibir un punto concreto de la cascada inflamatoria? El que hemos utilizado más todos han sido tocilizumab, y los resultados del tocilizumab para el dÃa de hoy son realmente muy controvertidos. El primer estudio que se publicó y que está publicado aún en forma de preprinter, MetaArchive y que podéis revisar, es un estudio patrocinado por Roche, por la compañÃa que produce este fármaco. En este estudio se incluyeron cerca de 500 pacientes que se aleatorizaron a recibir tocilizumab o placebo en una aleatorización dos a uno, y fueron seguidos. Sean pacientes adultos, mayores de 18 años con una neumonÃa COVID severa, con infiltrados bilaterales y que tenÃan una saturación de oxÃgeno inferior al 93 y una PaFi inferior a 300. Se excluyeron aquellos pacientes que tenÃan una muerte inminente o que tenÃan tuberculosis activa o infecciones bacterianas fúngicas o virales, y se permitió el uso de tratamientos antivirales, los que habÃa en aquel momento, esteroides a dosis bajas, plasma convalescente y tratamiento de soporte. Es muy importante cuando se analiza este estudio ver en cómo se distribuya en los pacientes ya con más detalle, los pacientes que entraron en este estudio. Aquà os destaco que en realidad nosotros a dÃa de hoy, si damos tocilizumab, lo damos habitualmente en pacientes que no están en la UCI, lo damos en pacientes no UCI. Este estudio a la hora de analizarlo es muy importante, que os fijéis en que a este tipo de pacientes; eran solo 87 pacientes que recibieron tocilizumab versus 50 que no lo recibieron; ¿de acuerdo? Con lo cual es un estudio que no tiene potencia estadÃstica para este tipo de pacientes. Lo que se vió en este estudio fue que el primary endpoint; que lo véis aquÃ, que es el status clÃnico basado en una escala ordinal de siete categorÃas; no hubo ninguna diferencia significativa a dÃa 28, a dÃa 14, ni tampoco hubo una diferencia significativa en cuanto a mortalidad. Con lo cual, resumenes del status de los pacientes era parecido y se morÃan de manera parecida. Sin embargo, se describieron en el análisis secundario algunos beneficios. Por ejemplo, una reducción del tiempo hasta el alta, estadÃsticamente significativa, tiempo hasta la mejorÃa en dos categorÃas en esta propia clasificación. También hubo una reducción de la duración de la estancia en la UCI y también una reducción de la incidencia, es decir, en los pacientes que no estaban en UCI, hubo una reducción en el número de pacientes que terminaron requiriendo UCI. Con lo cual no beneficios en mortalidad, pero según en este estudio, una reducción realmente de complicaciones y sobre todo de ingreso en la UCI, que también puede tener su beneficio. Cuando se publicaron estos resultados ya hace unas semanas en MetaArchive, el doctor Furlow B. Lancet publicó esta editorial donde básicamente creo que resumió muy bien el problema de este estudio, COVACTA, y es que el primer problema es que los criterios de elegibilidad eran muy amplios y no estratificaron pacientes por signos de hiperinflamación. Y entonces el resumen de esta editorial es que tenemos que ser cautelosos cuando pensemos en estos pacientes, no como una población monomórfica, sino como subpoblaciones de pacientes, en los que distintas estrategias de tratamiento podrÃan ser adecuadas. Más recientemente se ha publicado un estudio también importante en New England Journal of Medicine del grupo BACC Bay, que es esencialmente hospitales del área de Boston, donde aquà lo que hicieron es durante la primera ola en Estados Unidos, randomizaron a unos 250 pacientes también dos a uno. 161 recibieron tocilizumab y 81 recibieron placebo. En aquel momento no se utilizó remdesivir, porque aún no se habÃan publicado los resultados del ACTT-1, pero algunos pacientes sà que pudieron recibir rendesivir pero otros no, mientras que ningún paciente recibió dexametasona. Algunos recibieron otros antivirales, hidroxicloroquina y otros glucocorticoides como tratamiento concomitante. De nuevo, fijaros en cómo se distribuyen los pacientes que entran en el estudio, según su estadÃo clÃnico. En los pacientes que son más interesantes, en los que creemos que el tocilizumab podrÃa quizás tener una función, son los pacientes que no están en la UCI y que están con un requerimiento de oxÃgeno de bajo flujo. En estos pacientes; estos eran la mayorÃa de los pacientes que incluyeron en el estudio; pero realmente habÃan 133 contra 61, es decir, termina siendo un estudio de 190 pacientes. Una caracterÃstica que se repite a lo largo de los distintos ensayos clÃnicos que se han ido publicando del tocilizumab, es que si os fijáis en los valores de laboratorio, se midieron distintos parámetros que incluÃan la proteÃna C reactiva, ferritina, dedÃmero. Estos estaban bien balanceados en los dos grupos. Pero en este estudio de aquà también añadieron los niveles de interleuquina-6, y si os fijáis que los niveles de interleuquina-6 eran bajos en los dos grupos, eran pacientes que tenÃan una mediana de 23,6 y 25,4. A dÃa de hoy nosotros, en estos pacientes no prescribirÃamos tocilizumab porque los criterios para prescribir tocilizumab, es que tengan unos niveles de interleuquina-6 más elevados. Es importante tener esto en cuenta. En resumen, en estos pacientes tocilizumab no supuso ningún beneficio, tampoco un perjuicio, en cuanto a lo que supone ventilación mecánica o muerte, en cuanto a empeoramiento en la escala ordinal, ni en tiempo hasta descontinuación del oxÃgeno suplementario. La media de duración de tratamiento con oxÃgeno suplementario fue parecida en los dos, eran pacientes que realmente estuvieron cuatro dÃas de mediana, con lo cual eran pacientes en realidad bastante leves. En cambio, los que requirieron en conjunto ventilación mecánica, la media de duración no fue estadÃsticamente significativa, pero sà que numéricamente el grupo de pacientes con tocilizumab, eran 15 dÃas, mientras que en placebo fueron casi un mes, con lo cual una reducción cercana a un 50 por ciento, y no hubo diferencias en cuanto a la admisión a la UCI o a muerte. Otro estudio que se ha publicado recientemente, este es de un grupo francés, se llama CORIMUNO-19. Es el efecto de tocilizumab contra el tratamiento habitual. Aquà es un estudio también pequeño de 131 pacientes. Se hizo una randomización uno a uno. Al final terminamos comparando 63 pacientes que reciben tocilizumab versus 67 pacientes que reciben el tratamiento habitual en aquel momento. En este estudio, sà que se observa una mejorÃa, o sea, una aceleración del tiempo hasta conseguir una reducción de lo que serÃa el primary outcome de muerte, ventilación mecánica, gafas de alto flujo o ventilación no invasiva, que como podéis ver aquÃ, es marginalmente significativa y depende donde pongamos un poco los distintos parámetros, se verá una reducción claramente numérica. Una reducción también pero que no es estadÃsticamente significativa en probabilidad de muerte o ventilación mecánica a dÃa 14, es un estudio con bajo poder estadÃstico y en cambio, no hay ninguna diferencia en la probabilidad de supervivencia a dÃa 28 en conjunto. Con lo cual son resultados que empiezan todos ellos, en el fondo a parecerse. Y claramente, en este momento, con estos resultados que se han publicado hasta ahora, tocilizumab realmente, está en una situación de mucha dificultad. Es un fármaco que si algo ha conseguido, ha sido una mejorÃa, una disminución de ingresos en UCI, pero no una disminución en mortalidad. Pero estamos pendientes y con lo cual está en una situación de casi moribundo. Está a punto de salir de guÃas o quedarse por los pelos y hay mucha discusión. Sin embargo, estamos pendientes aún de dos ensayos clÃnicos que van a ser muy importantes, que son los ensayos clÃnicos EMPACTA y REMDACTA, de los cuales tenemos únicamente notas de prensa de la compañÃa, y que con lo cual nos las tenemos que tomar con mucha cautela. El estudio EMPACTA incluyó pacientes hospitalizados con COVID, neumonÃa COVID, que incluÃan pacientes mayores de 18 años con saturación por debajo de 94, que no requerÃan ventilación no invasiva ni ventilación mecánica, y el endpoint primario de este estudio, fue la proporción de los participantes que morÃan o que requerÃan ventilación mecánica a dÃa 28. Este estudio, es un estudio con muchos más pacientes de este subtipo. Son cerca de 400 pacientes que se han reclutado en distintos paÃses del mundo, y este es el estudio REMDACTA. Es un estudio que lo que hace es combinar tocilizumab con remdevisir; que serÃa como le estarÃamos dando ahora; y lo compara con placebo versus remdesivir. Y aquà el endpoint primario de nuevo va a ser el estatus clÃnico medido a una escala ordinal a dÃa 28. Tenemos la rueda de prensa de EMPACTA, no hemos podido analizar los datos, con lo cual muchÃsima cautela y hay que verlo publicado. Pero lo que ha comunicado la compañÃa es que el estudio de EMPACTA realmente reduce la probabilidad de que se requiera ventilación mecánica en pacientes hospitalizados. Entonces el endpoint primario del estudio asà se consiguió. En estos pacientes habÃa una reducción, eran 44 por ciento menos probable de progresar a ventilación mecánica o muerte comparado con las pacientes que recibÃan placebo con el standard of care. En cuanto endpoint secundarios, la mayorÃa de ellos no se consiguieron, es decir, no hubo una diferencia en tiempo hasta el alta. No hubo una diferencia en tiempo hasta la mejorÃa del estatus clÃnico. Tampoco hubo una diferencia estadÃsticamente significativa en el tiempo hasta el fracaso clÃnico, y tampoco hubo una diferencia estadÃsticamente significativa en mortalidad, con una mortalidad alrededor del 10 por ciento en actemra versus un 8,6 por ciento en placebo, global. Los resultados de este estudio EMPACTA nos dirÃan que tocilizumab sirve para prevenir, dado en pacientes que no requieren ventilación invasiva ni ventilación no invasiva, sà que podrÃa servir para prevenir la subprogresión hacia la necesidad de UCI, pero no tiene un efecto claro en mortalidad. Entonces, con la excepción del estudio de BACC Bay, hasta ahora la mayorÃa de los ensayos clÃnicos no han considerado los niveles de IL-6 , o si los han considerado, incluso el estudio de BACC Bay, tocilizumab no se ha prescrito de acuerdo a estos niveles de IL-6. Y eso es importante, porque nosotros cuando prescribimos tocilizumab, siempre lo hacemos en pacientes que tienen una determinada elevación de IL-6, habitualmente más de 40. Eso es importante porque la IL-6 en realidad en el COVID severo o en el COVID crÃtico, se eleva, pero se eleva relativamente poco en comparación con otras enfermedades, como el Cytokine Release Syndrome de los fármacos, como por ejemplo la sépsis o el distrés respiratorio. Con lo cual es muy importante, pienso, y pensamos muchos, que si se tiene que dar tocilizumab, claramente se tiene que dar en pacientes que tengan una IL-6 elevada y eso no es lo que los estudios han hecho hasta ahora. Esta diapositiva solo es para enseñaros, esto es un macrófago, es un alveolo. Esto es un vaso sanguÃneo, y en esta diapositiva se resumen muy bien las diferencias entre los reactantes de fase aguda, leucocitos y citoquinas de COVID, comparado con distrés respiratorio, con la sépsis y con el Cytokine Release Syndrome inducido por Carth. Entonces, lo que es muy tÃpico de COVID-19 es una gran elevación dÃmero-D, una elevación también de proteÃna C reactiva. También se eleva ferritina y LDH, pero como podéis ver aquÃ, en comparación, la elevación de IL-6 y de TNF Alpha y de otras cimoquinas, es menor que, por ejemplo, en un distrés respiratorio o en sépsis y ya no digamos en el Cytokine Release Syndrome. Con lo cual, esto lo que nos viene a subrayar es la necesidad de administrar tocilizumab en pacientes que realmente tengan elevación de IL-6 si es que lo queremos hacer. En cuanto a inhibidores de otras citoquinas, aún hay pocos estudios publicados de Anakinra, que serÃa un inhibidor de la interleuquina-1. En una cohorte retrospectiva del Hospital San Raffaele, que era bastante pequeña, habÃa 30 pacientes que recibÃan Anakinra en altas dosis contra 16 pacientes en tratamiento estándar que no recibÃan esta Anakinra, sà que sugerÃa que la administración de Anakinra tenÃa un efecto en supervivencia y también un efecto en el tiempo sin necesidad de ventilación mecánica. De nuevo, es muy importante que estos estudios, estos datos, se confirmen en ensayos grandes bien aleatorizados comparadas con placebo y administrados siempre utilizando los niveles de IL-1. El nuevo fármaco, el nuevo antiinflamatorio que va a aparecer en los próximos meses, en las próximas semanas, y del que se va a hablar mucho es Baricitinib. Baricitinib es un fármaco que se administra por vÃa oral, que tiene un buen perfil de toxicidad y que es un inhibidor de la JAK-1 y JAK-2, pero también inhibe otras moléculas que están influenciando también el proceso de endocitósis, con lo cual tiene claramente un efecto sobre la señalización de citoquinas y la inflamación, y quizás; y eso está más debatido; podrÃa tener un efecto antiviral. Este fármaco, se identificó como un potencial candidato utilizando métodos de inteligencia artificial que se publicaron en Lancet. Hay estudios muy recientes por Juan y otros en los que han administrado Baricitinib en macacos, que infectan con el COVID y entonces lo que sà que ven es una clarÃsima reducción empÃrica de la inflamación, sigue existiendo; comparado con pacientes en los que no se administra; sigue existiendo replicación viral, sigue existiendo una respuesta antiviral de interferón, es decir, Baricitinib no inhibe la respuesta antiviral de interferón y en cambio sà que reduce significativamente las citoquinas inflamatorias, las quemoquinas, el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos, la actividad en netósis, también la activación de células T. Con lo cual existe un mecanismo muy claro antiinflamatorio. Asà como el ensayo clÃnico ACCT-1 demostró que remdesivir era mejor que placebo; sobretodo en unos pacientes concretos; el estudio ACCT-2 lo que hizo fue comparar remdesivir con Baricitinib versus solo remdesivir. Este es un estudio en el que hemos participado y que está en revisión en New England Journal, y lo que podemos decir a dÃa de hoy es que Lilly, la compañÃa que produce Baricitinib, publicó esta nota de prensa a mediados de septiembre, donde lo que describen es una reducción en conjunto de tiempo de hospitalización de un dÃa, si combinamos remdesivir con Baricitinib, vea su rendesivir solo, es decir, habrÃa que sumarle a los cinco dÃas de Rendesivir, otro dÃa por Baricitinib. Pero lo que es realmente muy interesante es que cuando se publiquen los resultados, Baricitinib combinado con Remdesivir tiene un efecto aún bastante superior a muchos más dÃas; y esto cuando se publique lo podremos explicar; sobre todo en pacientes que están semicrÃticos, en pacientes que requieren gafas de alto flujo o ventilación mecánica no invasiva. En estos pacientes; los que ya se están empezando a complicar de manera más seria; en estos pacientes es donde la combinación acorta muchos más dÃas el ingreso. Cuando se publiquen estos datos, demostrará el concepto de que la combinación de un antiviral con un antiinflamatorio tiene sentido y seguramente se tendrá que ver si quedarán abiertas muchas preguntas, ver si Baricitinib tiene el mismo efecto que Dexametasona o no, o cuál es el perfil de toxicidad. Pero mientras tanto se ha publicado recientemente en ScienceAdvances los resultados de un ensayo, de un análisis prospectivo de cohortes que se realizó en los hospitales de PISA y de Albacete, donde en algunos pacientes se administró Baricitinib y en otros no, se hizo un Propensity Score Matching y luego se hizo un seguimiento, y este es el resultado principal clÃnico del estudio, donde se observa que los números son pequeños, pero se observa un efecto significativo en la mortalidad que luego se tendrá que confirmar en otros estudios. Pero en todo caso, este estudio va a favor de un efecto de Baricitinib sobre la enfermedad COVID-19. Luego, en este mismo estudio se hicieron una serie de análisis de Baricitinib ya más detallados, utilizando métodos de ciencia básica muy avanzados, donde por ejemplo, se crearon unos modelos con células de hepatocitos que se infectaban con SARS-CoV, y se veÃa cuál era el efecto cuando se coadministraba Baricitinib o no. Si se administraba Baricitinib o no se administraba Baricitinib. Por ejemplo, lo que se vio es una reducción muy clara de determinadas citoquinas, interferón, Alpha, TNF Alpha, IL-1 Betha, IL-6, IL-10, la expresión del receptor de ACE2. Y por ejemplo aquà podéis ver como la carga viral en las células, cuando se administraba Baricitinib era menor que cuando no se administraba Baricitinib, y también una reducción en otros parámetros inflamatorios, con lo cual la conclusión es que Baricitinib inhibe la infectividad mediada por citoquinas en este órgano y de primario de células hepáticas. Un segundo hallazgo fue que Baricitinib revertÃa la expresión de genes mediadas por interferón, y esto lo podéis ver aquà versus aquÃ. Y finalmente lo que se veÃa en estos resultados es que están estos puntitos, de aquà serÃan células, serÃan billones con SARS-CoV-2. Y aquà podéis ver como la administración de Baricitinib lo reduce, y que después, por ejemplo, la carga viral cuando se coadministra Baricitinib también reduce la carga viral de este SARS-CoV-2 en este sistema de organoides de origen hepático. Con lo cual Baricitinib funcionarÃa; eso está muy claro que funcionarÃa; inhibiendo las JAK-1,2 y el STAT, estarÃa arriba de la cascada inflamatoria, con lo cual tendrÃa un efecto antiinflamatorio muy claro y quizás mediante la inhibición de nom quinasas, podrÃa tener un efecto que se ve en este modelo, pero en otros modelos no se ve tanto, sobre la entrada del virus. Finalmente hay otros Anti-JAK que se están analizando como por ejemplo Ruxolitinib. Tenemos un estudio pequeño en 58 pacientes, hecho en tres hospitales distintos en China, y esencialmente lo que se vió es una mejorÃa bastante significativa en lo que serÃa el control por scanner, es decir, se veÃa que las lesiones por el scanner habÃan mejorado en un 90 por ciento de los pacientes que recibÃan Ruxolitinib y solo un 60 por ciento de los pacientes que estaban en el grupo control. Y también hubo una aceleración del tiempo hasta la recuperación de linfocitos. Pero es un estudio, aquà veis un poco más, la ratio de mejorÃa no fue estadÃsticamente significativa, pero que sà que veÃais una diferencia en la rapidez en que se recuperaban los linfocitos y también algunas diferencias, pero en todo caso marginalmente, estadÃsticamente significativas o no estadÃsticamente significativas en algunas citoquinas. Resumen es este Ruxolitinib es un fármaco que puede ser prometedor, pero se tienen que desarrollar más ensayos clÃnicos. Asà pues, pasamos a las conclusiones. La primera conclusión es que el tratamiento del COVID-19 grave debe combinar antivirales e inmunomoduladores. En estos momentos, Remdesivir y Dexametasona son el standard of care. Dexametasona disminuye la mortalidad, pero lo hace únicamente en pacientes con insuficiencia respiratoria, nunca en pacientes que no necesiten oxÃgeno. En estos pacientes no hay que pautar dexametasona, porque de hecho podrÃa aumentar la mortalidad. Y si bien es estadÃsticamente significativa en su efecto, el tamaño del efecto es moderado, siendo mayor en fases más avanzadas de la enfermedad. Lo que quiere decir es que no basta con la Dexametasona, ya está, hemos acabado, sino tenemos que buscar nuevos fármacos que puedan ir reduciendo y poder tener un efecto mayor sobre mortalidad. Otros corticosteroides seguramente tienen un efecto equivalente a Dexametasona si se administra en dósis equivalentes. Los inmunomoduladores que van dirigidos a moléculas concretas podrÃan tener un efecto clÃnico relevante, sobre todo al inicio de las citoquinas, pero hay una serie de condicionantes. Primero, los datos de tocilizumab son controvertidos, y hasta ahora han sido mayormente negativos. Tocilizumab no ha demostrado eficacia en fases avanzadas de la enfermedad cuando ha sido administrado sin antivirales eficaces, y cuando se ha administrado sin monitorización de Interlequina-6 previa. No ha disminuido la mortalidad. En algunos estudios como EMPACTA, aún no publicados, ha disminuido los ingresos en UCI, pero no otros endpoints. Los estudios de Tocilizumab con Remdesivir que el estudio REMDACTA aún no se han publicado, y no hay ensayos clÃnicos randomizados y controlados donde la administración de Tocilizumab se haya basado en niveles previos de Interleuquina-6. Con lo cual todavÃa existe una ventana de oportunidad para este fármaco. No hay a dÃa de hoy ensayos clÃnicos grandes de Anakinra como para poder dar una recomendación concreta en cuanto a Baricitinib, es un inhibidor de la JAK-STAT, tiene un claro impacto antiinflamatorio, podrÃa tener un efecto antiviral, y combinado con Remdesivir, el estudio ACTT-2 pendiente de publicación, acelera la curación de los pacientes un dÃa más que Remdesivir solo, cuando se analizan los pacientes de forma global y hasta ocho dÃas más en pacientes semi crÃticos respiratorios, aquellos que requieren gafas de alto flujo o ventilación no invasiva.Y está por ver si podrÃa tener efectos de mortalidad en este subgrupo, aunque eso no saldrá de este estudio ACTT-2 que no los van a encontrar. Nuevos anti-JAK como Ruxolitinib son prometedores. Hay muchos que están en marcha, pero en realidad faltan ensayos clÃnicos y la pregunta del millón es Bariticinib tiene un efecto, tendrá un efecto clÃnico importante, pero en comparación con Dexametasona, ¿Bariticinib tiene algún beneficio versus Dexametasona? Existen ensayos en marcha que compararán Remdesivir con Baricitinib versus Remdesivir con Dexametasona, y cuando tengamos estos ensayos lo sabremos. Asà pues, para los inmunomoduladores, yo creo que ésta es la triangulación de oro. Primero de todo, para administrar estos inmunomoduladores necesitamos personalizar. Personalizar quiere decir, seguramente nos sirven para todos los pacientes. Hay que mirar en qué estadÃo de la enfermedad están. Es posible que no tengan mucho sentido en pacientes que ya están ingresados en la UCI o pacientes en los que ha fracasado Dexametasona o que tienen un distress respiratorio avanzado. Es posible que en estos pacientes no sirva y seguramente donde sà que es importante es en pacientes que empiezan a desarrollar la neumonÃa con más o menos complicaciones. Después es escoger el momento correcto, que es una variante del personalizar. Lo que me refiero aquà es que tenemos que guiarnos también por los niveles de Interleuquina-6. Es decir, si damos Tocilizumab como mÃnimo. Para Baricitinib quizás no hace tanta falta, pero si queremos dar Tocilizumab o Anakinra, no tenemos que dar dósis de Anakinra en gente que tenga IL-6 y IL-1 baja y eso es un porcentaje relativamente frecuente de nuestros pacientes. Y finalmente, solos los inmunomoduladores, es muy poco probable, excepto Dexametasona, que sà que tiene un efecto claro en mortalidad, los otros inmunomoduladores solos es muy poco probable que sean suficientemente capaces como para mejorar de manera muy significativa el curso clÃnico de los pacientes. Asà pues, volvemos a la diapositiva que se ha presentado antes. Esto es un poco como yo lo veo y otros lo vemos, es Remdesivir, los antivirales, tienen un sentido en fases relativamente iniciales. Son medias de esta enfermedad. Dexametasona también, a partir de este momento, en el momento que necesita oxÃgeno pero con un tamaño de efecto que se va incrementando a medida que el paciente está peor y la posible indicación de los anti-IL-6 anti IL-1, o los JAK inhibidores, seguramente serÃa en este momento entre que la transición de la fase 2 a la fase 3 es donde seguramente el efecto se podrÃa maximizar. MuchÃsimas gracias y espero que os haya gustado esta presentación.
