[音乐] [音乐]
[音乐] 遗传的概念。
染色体作为遗传的物质基础 最后提出 DNA 是遗传的分子基础。
我们也提到人类对于发育的兴趣。
今天我们是把 基因和发育汇合起来讲,
讲发育中的基因调控, 主要是讲
Homeobox 同源异形盒这一
DNA 序列 在发育上起重要作用的概念
是如何发现的。
发育生物学我们实际上讲到了 Thomas Morgan
1924 年的工作,但是 在这之后虽然有
一批人投身希望找到神经诱导 或者要组织者 organizer 的分子机理,遇到了相当的困难。
所以到30年代中晚期到40年代 既有学科发展的问题,当然也有二战的影响,
所以研究发育的人都不太多了。
而 果蝇作为一个常用的
研究的生物,我们现在有个名词叫 model organism 模式生物。
因为摩尔根实验室的工作
使得更多的人用果蝇
做研究,其中主要的一部分是做遗传学研究。
但是在果蝇研究和发育生物学研究 相对都在比较冷的时期,
有些人做遗传用其它东西做, 做发育整体都比较慢的时期,只有少数人
继续坚持做遗传的原理或者做发育。
其中摩尔根的学生 Sturtvant
的学生 Edward B Lewis 在 1950 年代到 1970
年代 大家不重视做果蝇发育的时候,
他从遗传学角度探索遗传学规律 最后实际上转成了
研究发育生物学的问题,用遗传学做发育生物学的问题。
所以作为发育生物学上来说
实际上迄今为止是三个高峰,第一个高峰虽然人不多,但是是经典时期 是我们讲过的 Roux 和
Driesch 为代表的实验胚胎学,第二个高潮 是我们专门讲的
Spemann Mangold 为核心的 胚胎诱导工作。
今天我们实际上
是要讲第三个高潮,是1980年代前后,在德国海德堡的 工作的德国女科学家
Christiance Nusslein-Volhard 和美国科学家
Eric Wieschaus 的工作,这个工作里面,当然
其中从中间的空缺期的 连接很大一个是 Ed Lewis 的工作。
这是比较奇怪的一个学科,三个高潮都在德国, 奇怪不在于前两个高潮在德国,前两个高潮应该在德国
德国在生物化学、 遗传学、
发育生物学 在二战以前或者说1930年代以前长期遥遥领先世界,
即使英国跟它都有相当的距离,不要说法国。
而二战以后,实际上 应该说二战之前,德国希特勒上台,其中
当时很狂热的民族主义,当时显得德国空前的强大
可以侵略很多国家,最后导致的最大的受害者 是德国,包括德国的科学。
当这种狂热获得短暂的狂热式的胜利以后,
很多人,特别是有创造性,追求真理,追求自由的人,纷纷离开德国。
所以德国的科学受到了很大的损失,除了其它方面受损失以外
呃,我们从我们看到的德国的遗传学,发育生物学,生物化学 都可以看到明显的痕迹。
所以在这样的明显痕迹,德国在二战以后 落后于美国、
英国以后, 居然发育生物学还在德国形成了一个高潮,是一个奇怪的现象。
所以我们可以看到科学史和社会史
的密切关系。
研究遗传学一方面是研究遗传学的规律,
另外一方面是用遗传学 研究其它生物过程的规律
用遗传学来研究生物学的问题 很重要的一个原理是通过
异常来了解正常,通过少数来了解多数 通过看个别的少数的突变
而了解在不突变的时候,正常机体 的规律,包括发育学的规律。
研究发育生物学 当然在初期主要是一个好奇心
但实际上最后会与人造器官再生 等应用性的目标会有很大关系。
虽然这些目标在今天也是没有真正达到的。
发育生物学 最简单的问题是每个细胞如何产生
不同,每个细胞如何得到它自己的 identity
从一个和其他人一样的细胞变成一个有特别 identity
的细胞, 这个过程,我们认为
它是在确定它的细胞的命运 cell fate 的过程。
所以,要获得细胞的 identity,其中
有一个或者多个的发育的决策需要进行。
我们都知道 一个人,一个动物,前面是由一个细胞受精卵
而形成的,这个细胞分裂多少次以后变成不同的细胞,最后不同的细胞
还起不同的功能,所以如何从一个简单的一个同样简单的一个或几个细胞
变成很多不同的细胞,这是发育生物学长期做的一个很重要的问题。
因为有了不同的细胞,我们才能有一个更高级的、 更复杂的个体。
发育生物学我们前面讲到过实验胚胎学的传统,
而与此相关的 可以继续和西方生物学的关系。
另外一个研究发育生物学的途径 是遗传学,途径是我们这堂课
我们整个这堂课生物学概念和途径。
为什么要用途径不用方法,因为途径要高于方法, 途径包含方法,但是要比方法要高
包括思想、 思路也在途径里面,从哪一个思路来考虑这个问题。
研究
遗传,用遗传学途径来研究发育
或者研究生物学问题,当然是希望看在大批的所谓的野生型
动植物里面,找到少数的基因突变的突变种,
所以是比较
野生型
和突变型的表型.
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比较野生型和突变型的表型,听的过去很容易, 但是一个是表型是不是恒定,孟德尔
教导我们说要看恒定的,要看的清楚的。
另外一个是有些表型能够
帮助我们推出被突变的基因的作用机理,有些表型不容易。
理论上当然既然是基因突变造成的表型
那表型都跟基因突变有关,那不是就可以推出这个基因的功能? 没有那么简单。
有一批人的先天痴呆的基因 已经被clone了,拿到了DNA,知道它的序列,
可是不知道先天痴呆是怎么造成的,这个基因怎么使一个脑袋更聪明的?
因为它中间可以隔了很多步。
还有些基因 看的过去很一般,可是它的功能很特异,
造成人的自残mutilation syndrome
这个疾病的基因是已经clone了,它是编码一个 代谢过程的酶,一个代谢过程的
的酶,怎么会造成一个高度特异性的表型。
当这个酶突变的时候,不是说全是少了某些东西, 造成一个一般的累了、
垮了, 而是自己自残,它不去残别人,专残自己,
这是一个很特异性的表型,可是居然那个酶是到处全身都表达的一个酶。
所以知道基因和基因突变,
不一定能知道它的产物如何参与生物学过程? 这中间隔得是多少步,怎么推出来?
并不是都是很容易,所以研究什么表型,本身 也是一个很需要思考的问题。
所以一个很间接的表型,
对你推论这个过程会造成很多困难,所以不是很容易做。
有一种表型在发育里面是很早就被发现,
把孟德尔遗传学推向世界的
英国的William Bateson在1984年推出一个词叫Homeosis,
这个词中文翻译叫同源异形,同源异形它
"同源"'这部分意思是在发育,在进化上
有相同的来源,"异形"是不同的形态,Homeosis
它是说有些突变 会造成一种结构,变得像另外一种结构,
把这种突变,叫 homeotic mutation。
这种突变,它的表型特别让人
觉得好奇,不仅是在表观上看的过去很好玩。
在机理上,它可能更容易帮助我们理解机理。
把A变成B,这种表型与A不形成这种表型,
可能信息量会更大,不形成 一个器官,一个组织,一个细胞,中间可能有多种原因,
包括形成这种细胞的决定性基因
坏掉了,但是也可能是供给这个细胞附近的
比如说:血流断掉了,那血流断掉了还有30个原因。
所以你理解了血流断掉了的 和你看的这个细胞组织器官坏掉了的,
中间是隔了一层,等你 把这一层一层一直揭开的时候,已经走了很远的时间。
而一般的变化,很难直接让A变成B,B变成A, 所以认为A、
B相互变化的这种homeotic mutation, 可能会直接参与A和B的差异,所以
因为这种可能性更大,所以更容易通过 研究这些基因,这些突变而研究,比如说:发育的基因。
在果蝇里面,
有一类突变很有趣,果蝇本身
黑腹果蝇,摩尔根带领我们大家用的是 在胸二阶段形成翅膀。
在胸三阶段,它是由很小的两个,叫残翅
或者叫平衡棒,它不是翅膀,它剩下两根小棒子,它在飞行的时候
可以起到一定的作用,这是残翅,平衡棒是从 它的功能来说,残翅是设想它以前是一个翅膀,现在不是翅膀了。
而在一个基因复合体 叫Bithorax(双胸复合体),里面有多种不同的突变,
在这些突变单独发生的时候,胸三阶段会变得像胸二阶段,
所以它的残翅不存在,而在残翅的地方长出一对真正的翅膀来, 实际上整个胸二阶段都像胸三阶段,
所以这是一种 homeotic mutation。
它是胸三阶段变成了胸二阶段,果蝇头部有 好像是三个阶段,胸部有三个阶段,
T 1、 T 2、 T 3,腹部有八个阶段A 1 to A 8。
T3变成T2是 Bithorax mutation。
Bithorax mutation
第一个是 1915年摩尔根的学生Calvrn Bridges发现。
然后在1923年的时候他们在一个非正式刊物里面,
叫做,非正式刊物里面他们报道 了,T3变T2的
Bithorax ,所以他们第一个mutation
叫BX,然后Bridges的同学Aflred Sturtevant,
他的学生Ed Lewis,从1940年代后期到1970年代后期,
几乎是单独一个人,实际上不同时期有一点其他人做,
几乎是Lewis,几乎是单独一个人在研究Bithorax的原理。
从Bithorax,还有一个复合体在果蝇叫Antennapedia,Antenna
是触角的意思,pedia 左边是电镜图片,
在果蝇的头上长了一对触角, 恩,触角应该是这个,这个比较大。
然后在Antennapedia mutation
的时候, 它的触角没了,在触角的部位长出两对角来,
这是电镜图片,这是光学显微镜下的图片,这是一对触角,
这是一对角, Antennapedia
的 complex 第一个基因是1929年
Balkashina 发现的,它当时有一个叫 aristopedia mutation。
是果蝇的触角还在,但是触角有几段,触角的末端 是长的长的角,长的腿。
然后Bridges和Dobzhansky1933年报道他们, 也就说是Bridges1931年发现的
proboscipedia, 它是在口器有部分被腿所代替了。
然后1940年还有其他人发现了更多Antennapedia相关的基因。
这个基因复合体作为个名字提出来是1980年 印第安纳大学Tom
Kaufman认为Antennapedia 像Bithorax一样是个基因复合体,里面含着多个基因,包括Antennapedia、
proboscipedia、 sex comb reduced 几个,他把这个叫
Antennapedia complex,Antennapedia
complex简单地说, 它的作用是控制头和胸节段的形成。
然后根据它的不同缺乏会造成不同的突变, 那如果完全缺乏
Antennapedia complex,那胸二和胸三都会变成胸一。
而前面在头上长的,那是其他的 mutation,不是整个基因的缺失,也不是整个基因complex的缺失。
在研究果蝇的寒,寒冷的科学季节,
其中还有除了Ed Lewis以外 还有几个人做过,其中比较重要的是西班牙的
Antonio Garcia-Bellido,他做了另外一个complex。
叫Engrailed ,做了另外一个基因,另外一个homeotic 基因,叫Engrailed
不是一个 complex,是一个基因,瑞士的Walter Gehring 以前
到美国留学和工作过,然后回到瑞士去,他 做了Antennapedia
的 mutation其中一部分工作,然后后面在克隆基因的时代做了很重要的工作, 到美国还有其他人做了不同的工作。
Engrailed是1929年发现的一个基因, Garcia-Bellido跟他的研究生1972年,
他说他不是确定T2、 T3、 A1、 A2,
他是确定T2节段 前面和后面的差别,T2节段我们知道会长
翅膀起来,他认为翅膀的前半部和后半部 是有差别的,而且这个差别是在外观上看不见的。
我们现在看得见的是它上面有静脉,
长了几根静脉,但是他说翅膀的前后两半不是由静脉来显示,而是一个
在形态上看不见的一条线,那这条线 的后半部,是Engrailed所决定的
这个基因起作用是一个节段中间的半部,一半。
他最早做实验的方法,
是用特定的基因突变,这种基因突变
会造成细胞分裂的快慢不一样。
然后,它在翅膀的不同部位
诱发这种突变,然后发现这个突变的表型是遵从一条看不见的线,
在前半部造成突变,只在前半部有表型,在 后半部造成突变,只在后半部有表型,在边界上会出现一个
很清晰的线,不会越过这条线,所以他是猜想
同一个节段里面,同一个Segmant,还有两半的Compartment, 所以他把Segmant
和 Compartment分开来,一个Segmant
和有前后两半的Compartment,
这是他做实验的结果由其他人介绍出来的。
Antonio Garcia-Bellido是个西班牙人,他讲起事情来 很兴高采烈,抑扬顿挫,他的文章写的不够好,所以
英国剑桥的Peter Lawrence,把他的工作介绍给Francis Crick
两个人后来觉得他讲的太不清楚了,我们把他的结果在给向大家讲一下,所以这篇 science
的文章 是Crick和Lawrence介绍 Garcia-Bellido的文章,认为发育里面有Compartment。
Garcia-Bellido他在75年继续
进一步提出,他认为最后一个细胞命运决定的基因,他把它叫Realizator。
Realizator是受Selector基因控制,Selector基因 来控制Realizator基因在哪里表达,而Selector
基因在上游还有Activator基因, Activator基因,Selector基因再控制
Realizator基因,然后再决定细胞的命运,所以他认为 在一基因水平上,是由几层的基因的调控,最后
由确定细胞命运的基因,再让不同的细胞变成不同的命运。
所以这是很快的讲一下 把 Bithorax Antennapedia Engrailed 这三条线,
后面主要的讲的线。